새로 진단된 비생검 Diffuse Pontine Gliomas(DIPG) 및 RB+ Biopsied DIPG 및 High Grade Gliomas(HGG)가 있는 소아에서 방사선 치료 후 Ribociclib 및 Everolimus에 대한 연구

포함 기준:

• 연령 환자는 DIPG 진단을 받은 환자의 연구 참여 시점에 ≥ 12개월 및 ≤ 30세여야 합니다.

환자는 HGG 진단을 받은 환자의 연구 참여 시점에 ≥ 12개월 및 ≤ 21세여야 합니다.

• 연구 시작 시점에 21세 이하인 환자에 대한 BSA 제한

  • 용량 수준 -1에 등록된 환자는 BSA≥0.55m2여야 합니다.
  • 용량 수준 0*에 등록된 환자는 BSA≥0.75m2여야 합니다.
  • 선량 수준 0에 등록된 환자는 BSA≥0.55m2여야 합니다.
  • 용량 수준 1에 등록된 환자는 BSA≥0.75m2여야 합니다.
  • 용량 수준 2 및 3에 등록된 환자는 BSA≥ 0.45m2여야 합니다.
• RB 상태 RB에 대한 스크리닝은 이용 가능한 조직이 없는 DIPG 및 양측 시상 종양으로 진단된 환자를 제외하고 시험 전 종양 조직이 있는 모든 환자에게 적용됩니다.

RB 테스트는 등록하기 전에 CCHMC에서 중앙 집중식으로 평가하거나 CLIA 인증 실험실의 보고서를 CCHMC에서 중앙 집중식으로 검토해야 합니다.

• 종양

미만성 내재 교교 신경아교종(DIPG):

새로 진단된 미만성 고유 뇌교 신경교종(DIPG)이 있는 환자는 뇌교 진원지가 있고 뇌교의 미만성 내재적 침범이 있는 종양으로 신경영상에서 정의되며 조직학적 확인 없이 적격입니다.

이러한 기준을 충족하지 않거나 전형적인 고유 뇌교 신경아교종으로 간주되지 않는 뇌간 종양 환자는 종양이 생검되고 + RB가 있는 것으로 입증되고 2016년 세계 보건 기구의 종양 분류에 따라 다음과 같은 경우에만 자격이 있습니다. 중추 신경계는 고등급 신경아교종(예: 역형성 성상세포종, 교모세포종, H3K27-돌연변이 미만성 정중선 신경아교종 또는 미만성 성상세포종) 또는 조직학적으로 확인된 악성 신경아교종 WHO II-IV "상기 이외"임이 입증되었습니다.

참고: 역형성이 있거나 없는 연소성 털구성 성상세포종, 필로믹소이드 성상세포종, 다형 황색성상세포종, 신경절교종 또는 역형성이 없는 기타 혼합 신경아교종 환자는 자격이 없습니다.

미만성 고유 뇌간 신경아교종(DIPG) 환자는 RB 단백질 상태 확인을 위해 이용 가능한 종양 조직 없이도 등록할 수 있습니다. DIPG 또는 bi-thalamic 환자가 생검을 받았고 조직이 있는 경우 RB 상태를 테스트합니다. 등록 자격을 갖추려면 RB+여야 합니다.

생체 검사를 받고 손상되지 않은 RB가 있는 것으로 알려진 시상하부 종양이 적합합니다. 생검되지 않은 이중 시상 종양은 DIPG 비생검 팔에 등록할 수 있습니다. 107

고급 신경아교종(HGG):

새로 진단된 비뇌간 고급 신경아교종(HGG) 환자가 자격이 있습니다. 환자는 역형성 성상세포종, 교모세포종, H3 K27 돌연변이 확산 정중선 신경교종 등과 같이 조직학적으로 확인된 고급 신경교종을 가지고 있어야 합니다. 또는 조직학적으로 확인된 비뇌간 악성 고급 신경아교종 WHO III-IV "상기 이외".

AND RB+는 면역조직화학에서 언급되었습니다.

원발성 척수 종양이 있는 환자가 자격이 있습니다. 대뇌 내에 다발성 질환이 있는 환자가 대상입니다.

희돌기교종 또는 희소성상세포종 진단을 받은 환자는 자격이 없습니다.

• 치료 의사가 기준선 평가로서 파종성 질환을 의심하는 경우 등록 전에 척추 MRI를 수행해야 합니다. 방사선 요법 후 및 등록 전에 연수막 질환이 발생하는 경우, 등록 전에 두개척수 방사선 조사를 받지 않은 환자는 자격이 있는 것으로 간주될 수 있습니다.
• 성능 상태 16세 초과 환자의 경우 Karnofsky ≥ 50% 또는 16세 초과 환자의 경우 Lansky ≥50. 마비로 인해 걸을 수 없지만 휠체어를 타고 있는 환자는 성과 점수를 평가할 목적으로 걸을 수 있는 것으로 간주됩니다.
• 이전 치료 환자는 수술, 방사선(질병에 초점을 맞춘) 및/또는 스테로이드(프로토콜 치료 전반에 걸쳐 덱사메타손 제거를 목표로 하는 덱사메타손) 이외의 이전 치료를 받은 적이 없어야 합니다.

• 방사선 치료 요건

  • DIPG 진단을 받은 환자: 현재 표준 선량(54Gy)의 10% 내에서 방사선 요법 선량의 모든 변동은 연구 등록 전에 적격성을 확인하기 위해 후원자-조사자와 논의될 것입니다.
  • HGG 진단을 받은 환자: 현재 표준 선량(59.4 Gy)의 10% 내에서 방사선 요법 선량의 모든 변동은 연구 등록 전에 적격성을 확인하기 위해 후원자-조사자와 논의될 것입니다.
  • 현재 표준 선량(54Gy)의 10% 내에서 방사선 요법 선량의 변동이 있는 원발성 척추 종양으로 진단된 환자는 연구 등록 전에 적격성을 확인하기 위해 스폰서-조사자와 논의할 것입니다.
  • 방사선의 시기 방사선 치료는 방사선학적 진단 날짜 또는 최종 수술 날짜 중 더 늦은 날짜로부터 30일 이내에 시작되어야 합니다.
• 장기 기능 환자는 연구 등록 7일 이내에 기록된 정상적인 장기 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.
• 모든 환자는 리보시클립 및 에베로리무스의 사용을 시작하기 전에 모든 급성 RT 관련 독성에서 2등급 이하로 회복되어야 합니다.
• 임신 상태 가임기 여성 환자는 임신 중이거나 수유 중이 아니어야 합니다. 가임기 여성 환자는 혈청 또는 소변 임신 검사에서 음성이어야 합니다.
• 임신 예방 가임 여성은 연구 기간 내내 그리고 연구 약물 중단 후 8주 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하지 않는 한, 생리학적으로 임신할 수 있는 모든 여성으로 정의됩니다.
• 유아가 있는 여성 환자는 이 연구를 진행하는 동안 유아에게 모유 수유를 하지 않는 데 동의해야 합니다.
• 정보에 입각한 동의 기관 지침에 따라 서명된 정보에 입각한 동의를 얻어야 합니다. 적절한 경우 기관 지침에 따라 동의를 얻습니다.

제외 기준:

• 동시 질병 프로토콜 요법을 견딜 수 있는 환자의 능력을 손상시키거나 연구 절차 또는 결과를 방해할 가능성이 있는 임의의 임상적으로 유의미한 관련 없는 전신 질환(심각한 감염 또는 유의미한 심장, 폐, 간 또는 기타 기관 기능 장애)이 있는 환자.
• 치료에 대한 독성을 평가하는 데 필요한 후속 방문 또는 후속 연구를 받기 위해 돌아올 수 없는 환자.
• 방사선 치료 중 방사선감작제, 두개척수 방사선 조사 요법, 연구용 제제 또는 추가 보조 요법을 받았습니다.
• 이전에 CDK4/6 억제제 및/또는 mTOR 억제제로 치료를 받았습니다.
• 발작 CYP3A4/5(EIAED)의 강력한 유도제 또는 억제제로 알려진 효소 유도 항간질제를 현재 받고 있는 환자. 발작 병력이 있고 CYP3A4/5의 강력한 유도제 또는 억제제가 아닌 항간질제를 유지하고 있는 환자가 적합합니다.

• 환자는 아래에 설명된 바와 같이 리보시클립 또는 그 부형제에 알려진 과민증이 있습니다.

  • 캡슐에는 부형제 없이 약물 성분만 들어 있습니다.
  • 필름 코팅 정제는 약물 물질 및 공정서 품질의 콜로이드성 이산화규소, 크로스포비돈, 하이드록시프로필셀룰로스, 스테아르산마그네슘 및 미결정 셀룰로스로 구성됩니다. 필름 코팅은 공정서 품질의 산화철, 레시틴, 폴리비닐 알코올, 활석, 이산화티타늄 및 크산탄 검의 혼합물입니다. 땅콩과 대두에 알레르기가 있는 환자는 필름 코팅된 정제 제제를 복용할 수 없습니다.
  • 경구 용액은 오렌지 향료 및 방부제, 감미료 및 pH 조절제와 같은 일반적인 부형제와 함께 물에 용해된 ribociclib succinate로 구성됩니다.

• 임상적으로 유의미한 활동성 심장 질환, 조절되지 않는 심장 질환 및/또는 다음 중 하나를 포함하는 심장 기능 장애의 병력;

  • 스크리닝 전 12개월 이내에 급성 관상동맥 증후군(심근경색, 불안정 협심증, 관상동맥 우회술, 관상동맥 성형술 또는 스텐트 삽입 포함) 또는 증상이 있는 심낭염의 병력
  • 문서화된 울혈성 심부전 병력(뉴욕 심장 협회 기능 분류 III-IV)
  • 문서화된 심근병증
  • 환자는 좌심실 박출률(LVEF)이 있습니다.
  • 스크리닝 12개월 이내에 임의의 심장 부정맥(예: 심실, 상심실, 결절성 부정맥 또는 전도 이상)의 병력

  • 긴 QT 증후군 또는 알려진 특발성 돌연사의 가족력 또는 선천성 긴 QT 증후군, 또는 다음 중 하나:

    • 교정되지 않은 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증, 심부전 병력 또는 임상적으로 유의한/증상성 서맥 병력을 포함한 Torsades de Pointe(TdP)의 위험 요인.
    • 연구 약물(들)을 시작하기 전 7일 동안 QT 간격을 연장하거나 안전한 대체 약물로 대체할 위험이 알려진 약물(들)의 병용 사용.
  • 아래에 정의된 고혈압:

등록 당시 연령, 신장 및 성별에 대해 95번째 백분위수 이상의 혈압을 가진 1-12세(소아) 환자

등록 시점에 혈압이 130/80mmHg 이상인 13세 이상(청소년) 환자.

* 참고: 등록 전 BP 판독값이 매개변수를 충족하지 않는 경우 환자 등록 전에 혈압을 다시 확인하고 적격 범위 내에 있는지 문서화해야 합니다.

• ECG에서 QTc 간격을 결정할 수 없음(즉, 읽을 수 없거나 해석할 수 없음) 또는 ECG 스크리닝으로 결정된 QTc ≥ 450msec.

• 환자는 현재 다음 약물 중 하나를 받고 있으며 연구 약물 리보시클립 및 에베로리무스를 시작하기 7일 전에 중단할 수 없습니다.

  • 자몽, 자몽 잡종, 푸멜로, 스타프루트 및 세비야 오렌지를 포함한 CYP3A4/5의 알려진 강력한 유도제 또는 억제제
  • CYP3A4/5의 강하고 중간 정도의 억제제 또는 유도제
  • 치료 지수가 좁은 CYP3A4/5 기질
  • 화학 요법, 면역 요법, 표적 요법, 생물학적 반응 조절제를 포함한 기타 조사 및 항신생물 요법
  • 치료 범위가 좁고 주로 CYP3A4/5를 통해 대사되는 약물
  • QT 간격을 연장하거나 Torsades de Pointes를 유발하는 알려진 위험이 있는 약물
  • 약초 제제/약물(비타민 제외)에는 St. John's wort, Kava, ephedra(ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosterone(DHEA), yohimbe, saw palmetto, black cohosh 및 인삼이 포함되나 이에 국한되지 않습니다. 환자는 연구 치료의 첫 번째 용량을 투여하기 최소 7일 전에 모든 한약 및 식이 보조제의 사용을 중단해야 합니다.
• 출혈 장애 환자는 현재 치료, 예방 또는 기타 목적으로 와파린 또는 기타 쿠마딘 유래 항응고제를 투여받고 있습니다. 헤파린, 저분자량 헤파린(LMWH) 또는 폰다파리눅스를 사용한 치료는 환자가 aPTT INR≤1.5 x 정상 상한으로 정의된 적절한 응고가 있는 한 허용됩니다.
• 환자는 의료 요법에 대한 비순응 이력이 있습니다.
• 리보시클립 및 에베롤리무스의 첫 투여 후 14일 이내에 대수술이 필요한 것으로 알려진 경우. 위루술, G 튜브 삽입, 뇌실-복막 션트, 내시경 뇌실 절개술 및 중심 정맥 접근은 대수술로 간주되지 않습니다.