Eine Studie zu Ribociclib und Everolimus nach Strahlentherapie bei Kindern mit neu diagnostizierten nicht biopsierten diffusen pontinen Gliomen (DIPG) und RB+ biopsierten DIPG und hochgradigen Gliomen (HGG)

Einschlusskriterien:

• Alter Die Patienten müssen zum Zeitpunkt des Studieneintritts für Patienten, bei denen DIPG diagnostiziert wurde, ≥ 12 Monate und ≤ 30 Jahre alt sein.

Die Patienten müssen zum Zeitpunkt des Studieneintritts für Patienten, bei denen HGG diagnostiziert wurde, ≥ 12 Monate und ≤ 21 Jahre alt sein.

• BSA-Einschränkungen für Patienten ≤ 21 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts

  • Patienten, die auf Dosisstufe -1 aufgenommen wurden, müssen BSA ≥ 0,55 m2 haben
  • Patienten, die auf Dosisstufe 0* aufgenommen wurden, müssen KOF ≥ 0,75 m2 haben
  • Patienten, die auf Dosisstufe 0 aufgenommen wurden, müssen eine Körperoberfläche von ≥ 0,55 m2 haben
  • Patienten, die auf Dosisstufe 1 aufgenommen wurden, müssen eine Körperoberfläche von ≥ 0,75 m2 haben
  • Patienten, die auf Dosisstufe 2 und 3 aufgenommen wurden, müssen eine BSA ≥ 0,45 m2 haben
• RB-Status Das Screening auf RB gilt für alle Patienten mit Tumorgewebe vor der Untersuchung, mit Ausnahme von Patienten, bei denen DIPG und Bithalamus-Tumoren diagnostiziert wurden, die kein verfügbares Gewebe haben.

RB-Tests müssen vor der Registrierung zentral bei CCHMC bewertet werden, oder der Bericht eines CLIA-zertifizierten Labors muss zentral bei CCHMC überprüft werden.

• Tumor

Diffuses intrinsisches Pontin-Gliom (DIPG):

Patienten mit neu diagnostizierten diffusen intrinsischen pontinen Gliomen (DIPGs), die in der Neurobildgebung als Tumore mit einem pontinen Epizentrum und diffuser intrinsischer Beteiligung der Pons definiert sind, sind ohne histologische Bestätigung geeignet.

Patienten mit Hirnstammtumoren, die diese Kriterien nicht erfüllen oder nicht als typische intrinsische Pontin-Gliome angesehen werden, kommen nur in Frage, wenn die Tumoren biopsiert wurden und nachweislich + RB aufweisen und gemäß der Klassifikation der Tumore der Weltgesundheitsorganisation von 2016 die folgenden sind Das Zentralnervensystem erwies sich als hochgradige Gliome (wie anaplastisches Astrozytom, Glioblastom, H3K27-mutiertes diffuses Mittelliniengliom oder diffuses Astrozytom) oder histologisch bestätigtes malignes Gliom WHO II-IV "andere als oben".

Hinweis: Patienten mit juvenilem pilozytischem Astrozytom, pilomyxoidem Astrozytom, pleomorphem Xanthoastrozytom mit oder ohne Anaplasie, Gangliogliomen oder anderen gemischten Gliomen ohne Anaplasie sind nicht geeignet.

Patienten mit diffusem intrinsischem Hirnstammgliom (DIPG) können aufgenommen werden, ohne dass verfügbares Tumorgewebe zur Bestätigung des RB-Proteinstatus benötigt wird. Wenn DIPG- oder Bitthalamus-Patienten biopsiert wurden und Gewebe vorhanden ist, wird der RB-Status getestet. Diese müssen RB+ sein, um zur Registrierung berechtigt zu sein.

Bitthalamus-Tumoren, die biopsiert wurden und bei denen ein intakter RB festgestellt wurde, sind geeignet. Bithalamische Tumore, die nicht biopsiert wurden, können in den DIPG-Arm ohne Biopsie aufgenommen werden. 107

Hochgradiges Gliom (HGG):

Patienten mit neu diagnostiziertem hochgradigem Nicht-Hirnstamm-Gliom (HGG) sind teilnahmeberechtigt. Die Patienten müssen ein histologisch verifiziertes hochgradiges Gliom wie anaplastisches Astrozytom, Glioblastom, H3 K27 mutiertes diffuses Mittelliniengliom usw. gehabt haben. Oder histologisch bestätigtes nicht-hirnstammmalignes hochgradiges Gliom WHO III-IV „anders als oben“.

UND RB+ in der Immunhistochemie festgestellt.

Patienten mit primären Rückenmarkstumoren sind geeignet. Patienten mit multifokaler Erkrankung innerhalb des Großhirns sind geeignet.

Patienten mit der Diagnose Oligodendrogliom oder Oligoastrozytom sind nicht teilnahmeberechtigt.

• Eine MRT der Wirbelsäule muss vor der Einschreibung durchgeführt werden, wenn der behandelnde Arzt eine disseminierte Erkrankung als Basisbewertung vermutet. Wenn sich nach der Strahlentherapie und vor der Einschreibung eine leptomeningeale Erkrankung entwickelt, können Patienten als förderfähig angesehen werden, wenn vor der Einschreibung keine kraniospinale Bestrahlung erhalten wurde.
• Leistungsstatus Karnofsky ≥ 50 % für Patienten > 16 Jahre oder Lansky ≥ 50 für Patienten > 16 Jahre. Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet.
• Vorherige Therapie Die Patienten dürfen keine andere vorherige Therapie als Operation, Bestrahlung (im Fokus der Krankheit) und/oder Steroide (Dexamethason mit dem Ziel, Dexamethason während der Protokolltherapie zu entwöhnen) erhalten haben.

• Anforderungen an die Strahlentherapie

  • Patienten, bei denen DIPG diagnostiziert wurde: Jegliche Abweichungen in der Strahlentherapiedosis innerhalb von 10 % der aktuellen Standarddosis (54 Gy) werden mit dem Sponsor-Prüfarzt besprochen, um die Eignung vor der Aufnahme in die Studie zu bestätigen.
  • Patienten, bei denen HGG diagnostiziert wurde: Jegliche Abweichungen in der Strahlentherapiedosis innerhalb von 10 % der aktuellen Standarddosis (59,4 Gy) werden mit dem Sponsor-Prüfarzt besprochen, um die Eignung vor der Aufnahme in die Studie zu bestätigen.
  • Patienten, bei denen primäre Wirbelsäulentumoren diagnostiziert wurden, werden mit dem Sponsor-Prüfarzt besprochen, um die Eignung vor Studieneinschluss zu bestätigen.
  • Zeitpunkt der Bestrahlung Die Bestrahlungstherapie muss spätestens 30 Tage nach dem Datum der röntgenologischen Diagnose oder des endgültigen chirurgischen Eingriffs begonnen haben, je nachdem, welches Datum später liegt.
• Organfunktion Die Patienten müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, die innerhalb von 7 Tagen nach Aufnahme in die Studie dokumentiert ist
• Alle Patienten müssen sich von allen akuten RT-bedingten Toxizitäten auf ≤ Grad 2 erholt haben, bevor sie mit der Anwendung von Ribociclib und Everolimus beginnen.
• Schwangerschaftsstatus Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter dürfen nicht schwanger sein oder stillen. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
• Schwangerschaftsverhütung Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der gesamten Studie und für 8 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden an.
• Patientinnen mit Säuglingen müssen zustimmen, ihre Säuglinge während der Teilnahme an dieser Studie nicht zu stillen.
• Einverständniserklärung Eine unterzeichnete Einverständniserklärung gemäß den institutionellen Richtlinien muss eingeholt werden. Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt.

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige Erkrankung Patienten mit einer klinisch signifikanten, nicht damit zusammenhängenden systemischen Erkrankung (schwerwiegende Infektionen oder signifikante Herz-, Lungen-, Leber- oder andere Organfunktionsstörungen), die die Fähigkeit des Patienten, die Protokolltherapie zu tolerieren, beeinträchtigen oder die Studienverfahren oder -ergebnisse wahrscheinlich beeinträchtigen würden.
• Unfähigkeit zur Teilnahme Patienten, die nicht in der Lage sind, zu Folgeuntersuchungen zurückzukehren oder Folgestudien zu erhalten, die zur Beurteilung der Toxizität der Therapie erforderlich sind.
• Erhalten eines Radiosensibilisators, einer kraniospinalen Bestrahlungstherapie, eines Prüfpräparats oder einer zusätzlichen adjuvanten Therapie während der Strahlentherapie.
• Erhaltene vorherige Therapie mit CDK4/6-Inhibitor und/oder mTOR-Inhibitor.
• Krampfanfälle Patienten, die derzeit enzyminduzierende Antiepileptika erhalten, die bekanntermaßen starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5 (EIAEDs) sind. Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese, die mit einem Antiepileptikum behandelt werden, das kein starker Induktor oder Inhibitor von CYP3A4/5 ist, kommen in Frage.

• Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Ribociclib oder einen der nachstehend beschriebenen Hilfsstoffe:

  • Die Kapseln enthalten nur den Wirkstoff ohne Hilfsstoffe.
  • Die Filmtabletten bestehen aus Wirkstoff und kolloidalem Siliciumdioxid in Arzneibuchqualität, Crospovidon, Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat und mikrokristalliner Cellulose. Die Filmbeschichtung ist eine Mischung aus Eisenoxiden in Arzneibuchqualität, Lecithin, Polyvinylalkohol, Talkum, Titandioxid und Xanthangummi. Patienten mit Erdnuss- und Sojaallergie dürfen die Filmtablettenformulierung nicht einnehmen.
  • Die Lösung zum Einnehmen besteht aus Ribociclib-Succinat in Wasser mit Orangenaroma und üblichen Hilfsstoffen wie Konservierungsmitteln, Süßungsmitteln und pH-Modifikatoren

• Klinisch signifikante aktive Herzerkrankung, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder Herzfunktionsstörung in der Vorgeschichte, einschließlich einer der folgenden;

  • Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stent) oder symptomatischer Perikarditis innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening
  • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
  • Dokumentierte Kardiomyopathie
  • Der Patient hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF)
  • Anamnese von Herzrhythmusstörungen, z. B. ventrikuläre, supraventrikuläre, nodale Arrhythmien oder Leitungsstörungen innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening

  • Long-QT-Syndrom oder bekannter idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom oder eine der folgenden Erkrankungen:

    • Risikofaktoren für Torsades de Pointe (TdP) einschließlich unkorrigierter Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Vorgeschichte von Herzversagen oder Vorgeschichte von klinisch signifikanter/symptomatischer Bradykardie.
    • Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten mit bekanntem Risiko, das QT-Intervall um 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation zu verlängern oder durch sichere alternative Medikamente zu ersetzen.
  • Bluthochdruck wie unten definiert:

Patienten im Alter von 1 bis 12 Jahren (Kinder) mit einem Blutdruck von ≥ 95. Perzentil für Alter, Größe und Geschlecht zum Zeitpunkt der Aufnahme

Patienten im Alter von ≥ 13 Jahren (Jugendliche) mit einem Blutdruck von ≥ 130/80 mm Hg zum Zeitpunkt der Aufnahme.

* Hinweis: Wenn ein Blutdruckmesswert vor der Aufnahme nicht den Parametern entspricht, sollte der Blutdruck vor der Aufnahme des Patienten erneut überprüft und dokumentiert werden, dass er innerhalb des zulässigen Bereichs liegt.

• Unfähigkeit, das QTc-Intervall im EKG zu bestimmen (d. h.: nicht lesbar oder nicht interpretierbar) oder QTc ≥ 450 ms, wie durch Screening-EKG bestimmt.

• Der Patient erhält derzeit eines der folgenden Medikamente und kann 7 Tage vor Beginn der Studienmedikamente Ribociclib und Everolimus nicht abgesetzt werden

  • Bekannte starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5, einschließlich Grapefruit, Grapefruit-Hybriden, Pummelos, Sternfrucht und Sevilla-Orangen
  • Starke und moderate Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5
  • Substrate von CYP3A4/5 mit geringer therapeutischer Breite
  • Andere Prüf- und antineoplastische Therapien, einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie, Zieltherapie, Modifikatoren des biologischen Ansprechens
  • Medikamente, die ein enges therapeutisches Fenster haben und überwiegend über CYP3A4/5 metabolisiert werden
  • Medikamente, die ein bekanntes Risiko haben, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren
  • Pflanzliche Präparate/Medikamente (mit Ausnahme von Vitaminen), einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme, Traubensilberkerze und Ginseng. Die Patienten sollten die Einnahme aller pflanzlichen Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einstellen.
• Blutgerinnungsstörung Der Patient erhält derzeit Warfarin oder ein anderes von Coumadin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist erlaubt, solange der Patient eine ausreichende Gerinnung aufweist, definiert als: aPTT INR ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts.
• Der Patient hat eine Vorgeschichte von Nichteinhaltung des medizinischen Regimes.
• Bekannte Notwendigkeit einer größeren Operation innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis von Ribociclib und Everolimus. Gastrostomie, Einführung einer G-Sonde, ventrikulo-peritonealer Shunt, endoskopische Ventrikulostomie und zentralvenöser Zugang gelten NICHT als größere Operation.