Badanie rybocyklibu i ewerolimusu po radioterapii u dzieci z nowo zdiagnozowanymi rozsianymi glejakami pnia bez biopsji (DIPG) i RB+ z biopsją DIPG i glejakami wysokiego stopnia (HGG)

Kryteria przyjęcia:

• Wiek Pacjenci muszą być w wieku ≥ 12 miesięcy i ≤ 30 lat w momencie włączenia do badania w przypadku pacjentów, u których zdiagnozowano DIPG.

Pacjenci muszą być w wieku ≥ 12 miesięcy i ≤ 21 lat w chwili włączenia do badania w przypadku pacjentów, u których zdiagnozowano HGG.

• Ograniczenia BSA dla pacjentów w wieku ≤ 21 lat w momencie włączenia do badania

  • Pacjenci włączeni na poziom dawki -1 muszą mieć BSA≥0,55m2
  • Pacjenci włączeni do poziomu dawki 0* muszą mieć BSA≥0,75m2
  • Pacjenci włączeni do poziomu dawki 0 muszą mieć BSA≥0,55m2
  • Pacjenci włączeni do poziomu dawki 1 muszą mieć BSA≥0,75m2
  • Pacjenci włączeni do poziomu dawki 2 i 3 muszą mieć BSA≥ 0,45m2
• Status RB Badania przesiewowe w kierunku RB dotyczą wszystkich pacjentów z tkanką nowotworową przed badaniem, z wyjątkiem pacjentów, u których zdiagnozowano DIPG i guzy dwuwzgórza, u których nie ma dostępnej tkanki.

Testy RB muszą być oceniane centralnie w CCHMC przed rejestracją lub raport z laboratorium certyfikowanego przez CLIA musi być przeglądany centralnie w CCHMC.

• Guz

Rozlany wewnętrzny glejak mostu (DIPG):

Pacjenci z nowo zdiagnozowanymi rozlanymi glejakami mostu (DIPG), zdefiniowanymi na podstawie neuroobrazowania jako guzy z epicentrum mostu i rozlanym wewnętrznym zajęciem mostu, kwalifikują się bez potwierdzenia histologicznego.

Pacjenci z guzami pnia mózgu, które nie spełniają tych kryteriów lub nie są uważani za typowych glejaków pnia mózgu, będą kwalifikować się tylko wtedy, gdy guz zostanie poddany biopsji i udowodni się, że ma on + RB i jest następujący zgodnie z klasyfikacją nowotworów Światowej Organizacji Zdrowia z 2016 r. Ośrodkowego Układu Nerwowego okazały się być glejakami wysokiego stopnia (takimi jak gwiaździak anaplastyczny, glejak wielopostaciowy, rozlany glejak linii środkowej z mutacją H3K27 lub gwiaździak rozlany) lub potwierdzony histologicznie glejak złośliwy WHO II-IV „inny niż powyżej”.

Uwaga: Pacjenci z młodzieńczym gwiaździakiem pilocytarnym, gwiaździakiem pilomyxoidalnym, żółtakogwiaździakiem pleomorficznym z anaplazją lub bez, zwojami glejowymi lub innymi glejakami mieszanymi bez anaplazji nie kwalifikują się.

Pacjentów z rozlanym glejakiem pnia mózgu (DIPG) można włączyć do badania bez konieczności posiadania dostępnej tkanki nowotworowej w celu potwierdzenia statusu białka RB. Jeśli wykonano biopsję pacjentów z DIPG lub pacjentów z dwuwzgórzem i jeśli dostępna jest tkanka, zostanie przetestowany status RB. Muszą to być RB +, aby kwalifikować się do rejestracji.

Kwalifikują się guzy dwuwzgórza, pobrane z biopsji i wykazujące nienaruszony RB. Guzy dwuwzgórza, które nie zostały poddane biopsji, kwalifikują się do włączenia do ramienia DIPG bez biopsji. 107

Glejak wysokiego stopnia (HGG):

Kwalifikują się pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wysokiego stopnia (HGG) niezwiązanym z pniem mózgu. Pacjenci musieli mieć potwierdzonego histologicznie glejaka o wysokim stopniu złośliwości, takiego jak gwiaździak anaplastyczny, glejak wielopostaciowy, rozlany glejak linii środkowej z mutacją H3 K27 itp. Lub potwierdzony histologicznie glejak złośliwy o wysokim stopniu złośliwości niezwiązany z pniem mózgu wg WHO III-IV „inny niż powyżej”.

ORAZ RB+ odnotowano w badaniu immunohistochemicznym.

Kwalifikują się pacjenci z pierwotnymi guzami rdzenia kręgowego. Kwalifikują się pacjenci z chorobą wieloogniskową w obrębie mózgu.

Pacjenci z rozpoznaniem skąpodrzewiaka lub skąpodrzewiakogwiaździaka nie kwalifikują się.

• MRI kręgosłupa należy wykonać przed włączeniem do badania, jeśli lekarz prowadzący podejrzewa rozsianą chorobę jako wyjściową ocenę. Jeśli choroba opon mózgowo-rdzeniowych rozwinie się po radioterapii i przed włączeniem, pacjentów można uznać za kwalifikujących się, jeśli przed włączeniem nie wykonano napromieniania czaszkowo-rdzeniowego.
• Stan sprawności Karnofsky'ego ≥ 50% dla pacjentów >16 lat lub Lansky'ego ≥50 dla pacjentów >16 lat. Pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny wyniku sprawności.
• Wcześniejsza terapia Pacjenci nie mogli otrzymywać żadnej wcześniejszej terapii poza zabiegiem chirurgicznym, radioterapią (ogniskową w chorobie) i/lub steroidami (deksametazon w celu odstawienia deksametazonu w trakcie terapii zgodnej z protokołem).

• Wymagania dotyczące radioterapii

  • Pacjenci, u których zdiagnozowano DIPG: wszelkie różnice w dawce radioterapii w granicach 10% aktualnej dawki standardowej (54 Gy) zostaną omówione ze sponsorem-badaczem w celu potwierdzenia kwalifikowalności przed włączeniem do badania.
  • Pacjenci, u których zdiagnozowano HGG: wszelkie różnice w dawce radioterapii w granicach 10% aktualnej dawki standardowej (59,4 Gy) zostaną omówione ze Sponsorem-Badaczem w celu potwierdzenia kwalifikowalności przed włączeniem do badania.
  • Pacjenci, u których zdiagnozowano pierwotne guzy rdzenia kręgowego, wszelkie różnice w dawce radioterapii w granicach 10% aktualnej dawki standardowej (54 Gy) zostaną omówione ze Sponsorem-Badaczem w celu potwierdzenia kwalifikowalności przed włączeniem do badania.
  • Czas napromieniowania Radioterapię należy rozpocząć nie później niż 30 dni po dacie rozpoznania radiologicznego lub ostatecznej operacji, w zależności od tego, która z tych dat jest późniejsza.
• Czynność narządów Pacjenci muszą mieć udokumentowaną prawidłową czynność narządów i szpiku w ciągu 7 dni od włączenia do badania
• Przed rozpoczęciem stosowania rybocyklibu i ewerolimusu wszyscy pacjenci musieli ustąpić ze wszystkich ostrych objawów toksyczności związanych z RT do stopnia ≤ 2.
• Stan ciąży Pacjentki w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży ani karmić piersią. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu.
• Zapobieganie ciąży Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, o ile nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie badania i przez 8 tygodni po odstawieniu badanego leku.
• Pacjentki z niemowlętami muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią podczas tego badania.
• Świadoma zgoda Należy uzyskać podpisaną świadomą zgodę zgodnie z wytycznymi instytucji. W stosownych przypadkach zgoda zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji.

Kryteria wyłączenia:

• Choroby współistniejące Pacjenci z jakąkolwiek klinicznie istotną niepowiązaną chorobą ogólnoustrojową (poważne infekcje lub istotna dysfunkcja serca, płuc, wątroby lub innych narządów), która mogłaby zagrozić zdolności pacjenta do tolerowania terapii zgodnej z protokołem lub prawdopodobnie zakłóciłaby procedury badania lub wyniki.
• Niezdolność do uczestnictwa Pacjenci z niemożnością powrotu na wizyty kontrolne lub uzyskania badań kontrolnych wymaganych do oceny toksyczności terapii.
• Otrzymał radiouczulacz, radioterapię czaszkowo-rdzeniową, środek badany lub jakąkolwiek dodatkową terapię uzupełniającą podczas radioterapii.
• Otrzymał wcześniejszą terapię inhibitorem CDK4/6 i/lub inhibitorem mTOR.
• Napady padaczkowe Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy, o których wiadomo, że są silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4/5 (EIAED). Kwalifikują się pacjenci z napadami padaczkowymi w wywiadzie i stosujący lek przeciwpadaczkowy, który nie jest silnym induktorem ani inhibitorem CYP3A4/5.

• U pacjenta występuje znana nadwrażliwość na rybocyklib lub którąkolwiek substancję pomocniczą, jak opisano poniżej:

  • Kapsułki zawierają wyłącznie substancję leczniczą bez żadnych substancji pomocniczych.
  • Tabletki powlekane składają się z substancji leczniczej i koloidalnego dwutlenku krzemu o wysokiej jakości, krospowidonu, hydroksypropylocelulozy, stearynianu magnezu i celulozy mikrokrystalicznej. Otoczka to mieszanka tlenków żelaza o wysokiej jakości, lecytyny, alkoholu poliwinylowego, talku, dwutlenku tytanu i gumy ksantanowej. Pacjenci uczuleni na orzeszki ziemne i soję nie mogą przyjmować preparatu w postaci tabletek powlekanych.
  • Roztwór doustny składa się z bursztynianu rybocyklibu w wodzie z pomarańczowym środkiem smakowo-zapachowym i powszechnymi substancjami pomocniczymi, takimi jak konserwanty, substancja słodząca i modyfikator pH

• Klinicznie istotna czynna choroba serca, niekontrolowana choroba serca i/lub dysfunkcja serca w wywiadzie, w tym którekolwiek z poniższych;

  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej, pomostowania aortalno-wieńcowego, angioplastyki wieńcowej lub stentowania) lub objawowego zapalenia osierdzia w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
  • Udokumentowana kardiomiopatia
  • Pacjent ma frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF)
  • Historia jakichkolwiek zaburzeń rytmu serca, np. komorowych, nadkomorowych, węzłowych zaburzeń rytmu lub zaburzeń przewodzenia w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego

  • Zespół wydłużonego odstępu QT lub znany wywiad rodzinny w kierunku idiopatycznej nagłej śmierci lub wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub którekolwiek z poniższych:

    • Czynniki ryzyka Torsades de Pointe (TdP), w tym nieskorygowana hipokaliemia lub hipomagnezemia, niewydolność serca w wywiadzie lub klinicznie istotna/objawowa bradykardia w wywiadzie.
    • Jednoczesne stosowanie leków o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT o 7 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub zastąpieniem go bezpiecznym lekiem alternatywnym.
  • Nadciśnienie zdefiniowane poniżej:

Pacjenci w wieku 1-12 lat (dzieci) z ciśnieniem krwi ≥ 95 percentyla dla wieku, wzrostu i płci w momencie włączenia

Pacjenci w wieku ≥ 13 lat (młodzież) z ciśnieniem krwi ≥ 130/80 mm Hg w momencie włączenia do badania.

* Uwaga: Jeśli odczyt BP przed włączeniem nie spełnia parametrów, przed włączeniem pacjenta należy ponownie sprawdzić ciśnienie krwi i udokumentować, że mieści się ono w dopuszczalnym zakresie.

• Niemożność określenia odstępu QTc na EKG (tj.: nieczytelny lub niemożliwy do zinterpretowania) lub QTc ≥ 450 ms określony na podstawie przesiewowego EKG.

• Pacjent obecnie otrzymuje którykolwiek z poniższych leków i nie można go odstawić na 7 dni przed rozpoczęciem badania leków rybocyklib i ewerolimus

  • Znane silne induktory lub inhibitory CYP3A4/5, w tym grejpfruty, hybrydy grejpfrutów, pummelos, gwiaździste owoce i pomarańcze sewilskie
  • Silne i umiarkowane inhibitory lub induktory CYP3A4/5
  • Substraty CYP3A4/5 o wąskim indeksie terapeutycznym
  • Inne terapie eksperymentalne i przeciwnowotworowe, w tym chemioterapia, immunoterapia, terapia celowana, modyfikatory odpowiedzi biologicznej
  • Leki o wąskim indeksie terapeutycznym i metabolizowane głównie przez CYP3A4/5
  • Leki o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes
  • Preparaty/leki ziołowe (z wyjątkiem witamin), w tym między innymi: ziele dziurawca, kava, efedryna (ma huang), miłorząb japoński, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimba, palma sabałowa, pluskwica czarna i żeń-szeń. Pacjenci powinni zaprzestać stosowania wszystkich leków ziołowych i suplementów diety co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Zaburzenia krzepnięcia krwi Pacjent otrzymuje obecnie warfarynę lub inny antykoagulant pochodzący z kumadyny w celu leczenia, profilaktyki lub w inny sposób. Terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) lub fondaparynuksem jest dozwolona, ​​o ile pacjent ma odpowiednią koagulację definiowaną jako: aPTT INR≤1,5 x górna granica normy.
• Pacjent ma historię nieprzestrzegania zaleceń lekarskich.
• Znana konieczność przeprowadzenia poważnej operacji w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki rybocyklibu i ewerolimusu. Gastrostomia, założenie rurki G, zastawka komorowo-otrzewnowa, ventriculostomia endoskopowa i centralny dostęp żylny NIE są uważane za poważne operacje.