En studie av Ribociclib och Everolimus efter strålbehandling hos barn med nyligen diagnostiserade icke-biopsierade diffusa pontinska gliom (DIPG) och RB+ biopsierade DIPG och höggradiga gliom (HGG)

Inklusionskriterier:

• Ålder Patienter måste vara ≥ 12 månader gamla och ≤ 30 år gamla vid tidpunkten för studiestart för patienter med diagnosen DIPG.

Patienter måste vara ≥ 12 månader gamla och ≤ 21 år gamla vid tidpunkten för studiestart för patienter med diagnosen HGG.

• BSA-restriktioner för patienter ≤ 21 år vid tidpunkten för studiestart

  • Patienter inskrivna på dosnivå -1 måste ha BSA≥0,55m2
  • Patienter inskrivna på dosnivå 0* måste ha BSA≥0,75m2
  • Patienter inskrivna på dosnivå 0 måste ha BSA≥0,55m2
  • Patienter inskrivna på dosnivå 1 måste ha BSA≥0,75m2
  • Patienter inskrivna på dosnivå 2 och 3 måste ha BSA≥ 0,45m2
• RB-status Screening för RB gäller alla patienter med tumörvävnad före prövning förutom patienter med diagnosen DIPG och bi-talamiska tumörer som inte har tillgänglig vävnad.

RB-testning måste utvärderas centralt på CCHMC före registrering eller rapport från CLIA-certifierat labb måste granskas centralt på CCHMC.

• Tumör

Diffus Intrinsic Pontine Gliom (DIPG):

Patienter med nyligen diagnostiserade diffusa intrinsiska pontingliom (DIPG), definierade på neuroimaging som tumörer med ett pontiniskt epicentrum och diffus inneboende involvering av pons, är berättigade utan histologisk bekräftelse.

Patienter med hjärnstamstumörer som inte uppfyller dessa kriterier eller som inte anses vara typiska inneboende pontingliom kommer endast att vara berättigade om tumörerna är biopsierade och visat sig ha + RB och är följande enligt Världshälsoorganisationens klassificering av tumörer från 2016 Centrala nervsystemet visade sig vara höggradiga gliom (såsom anaplastiskt astrocytom, glioblastom, H3K27-mutant diffust mittlinjegliom eller diffust astrocytom) eller histologiskt bekräftat malignt gliom WHO II-IV "annat än ovan".

Obs: Patienter med juvenilt pilocytiskt astrocytom, pilomyxoid astrocytom, pleomorft xanthoastrocytom med eller utan anaplasi, gangliogliom eller andra blandade gliom utan anaplasi är inte kvalificerade.

Patienter med diffust intrinsiskt hjärnstamgliom (DIPG) kan registreras utan behov av tillgänglig tumörvävnad för bekräftelse av RB-proteinstatus. Om DIPG- eller bi-talamiska patienter har biopsierats och om tillgänglig vävnad kommer RB-status att testas. Dessa måste vara RB+ för att vara berättigade till registrering.

Bi-talamiska tumörer, biopsierade och noterade att ha intakt RB är berättigade. Bi-talamiska tumörer som inte biopsieras kommer att vara berättigade att registrera sig på DIPG-armen som inte biopsieras. 107

Höggradigt Gliom (HGG):

Patienter med nydiagnostiserade höggradigt gliom (HGG) utan hjärnstammar är berättigade. Patienterna måste ha haft histologiskt verifierade höggradigt gliom såsom anaplastiskt astrocytom, glioblastom, H3 K27 mutant diffust mittlinjegliom etc. Eller histologiskt bekräftat malignt höggradigt gliom av icke-hjärnstam WHO III-IV "annat än ovan".

OCH RB+ noterat på immunhistokemi.

Patienter med primära ryggmärgstumörer är berättigade. Patienter med multifokal sjukdom i storhjärnan är berättigade.

Patienter med diagnosen oligodendrogliom eller oligoastrocytom är inte behöriga.

• MRT av ryggraden måste utföras före inskrivning om den behandlande läkaren misstänker spridd sjukdom som en baslinjeutvärdering. Om leptomeningeal sjukdom utvecklas efter strålbehandling och före inskrivningen, kan patienter anses vara berättigade om kraniospinal bestrålning inte erhölls före inskrivningen.
• Prestationsstatus Karnofsky ≥ 50 % för patienter >16 år eller Lansky ≥50 för patienter >16 år. Patienter som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen.
• Tidigare terapi Patienter får inte ha fått någon tidigare terapi förutom kirurgi, strålning (fokal till sjukdom) och/eller steroider (dexametason med målet att avvänja dexametason under hela protokollbehandlingen).

• Krav på strålbehandling

  • Patienter som diagnostiserats med DIPG: eventuella variationer i strålbehandlingsdosen inom 10 % av den nuvarande standarddosen (54 Gy) kommer att diskuteras med sponsor-utredaren för att bekräfta kvalificering innan studieregistrering.
  • Patienter som diagnostiserats med HGG: eventuella variationer i strålbehandlingsdosen inom 10 % av den nuvarande standarddosen (59,4 Gy) kommer att diskuteras med sponsor-utredaren för att bekräfta kvalificeringen innan studieregistrering.
  • Patienter som diagnostiserats med primära ryggradstumörer, eventuella variationer i strålbehandlingsdosen inom 10 % av den nuvarande standarddosen (54 Gy) kommer att diskuteras med sponsor-utredaren för att bekräfta valbarheten innan studieregistreringen.
  • Tidpunkt för strålning Strålbehandling måste ha påbörjats senast 30 dagar efter datumet för radiografisk diagnos eller definitiv operation, beroende på vilket som är det senare datumet.
• Organfunktion Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion dokumenterad inom 7 dagar efter registreringen av studien
• Alla patienter måste ha återhämtat sig från alla akuta RT-relaterade toxiciteter till ≤ grad 2 innan användningen av ribociclib och everolimus påbörjas.
• Graviditetsstatus Kvinnliga patienter i fertil ålder får inte vara gravida eller amma. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest.
• Graviditetsprevention Kvinnor i fertil ålder definieras som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under hela studien och i 8 veckor efter att studieläkemedlet avbrutits.
• Kvinnliga patienter med spädbarn måste gå med på att inte amma sina spädbarn under denna studie.
• Informerat samtycke Undertecknat informerat samtycke enligt institutionella riktlinjer måste erhållas. Samtycke, när så är lämpligt, kommer att erhållas enligt institutionella riktlinjer.

Exklusions kriterier:

• Samtidig sjukdom Patienter med någon kliniskt signifikant orelaterade systemsjukdom (allvarliga infektioner eller betydande hjärt-, lung-, lever- eller andra organdysfunktioner) som skulle äventyra patientens förmåga att tolerera protokollbehandling eller sannolikt skulle störa studieprocedurerna eller resultaten.
• Oförmåga att delta Patienter med oförmåga att återvända för uppföljningsbesök eller få uppföljningsstudier som krävs för att bedöma toxicitet för terapi.
• Fick ett strålsensibiliserande medel, kraniospinal strålbehandling, undersökningsmedel eller någon ytterligare adjuvant terapi under strålbehandling.
• Fick tidigare behandling med CDK4/6-hämmare och/eller mTOR-hämmare.
• Anfall Patienter som för närvarande får enzyminducerande antiepileptika som är kända starka inducerare eller hämmare av CYP3A4/5 (EIAED). Patienter med en historia av anfall och som hålls på ett antiepileptiskt läkemedel som inte är en stark inducerare eller hämmare av CYP3A4/5 är berättigade.

• Patienten har en känd överkänslighet mot ribociclib eller något av dess hjälpämnen enligt beskrivningen nedan:

  • Kapslarna innehåller endast läkemedelssubstansen utan några hjälpämnen.
  • De filmdragerade tabletterna består av läkemedelssubstans och kolloidal kiseldioxid av kompendiell kvalitet, krospovidon, hydroxipropylcellulosa, magnesiumstearat och mikrokristallin cellulosa. Filmbeläggningen är en blandning av järnoxider av kompendiell kvalitet, lecitin, polyvinylalkohol, talk, titandioxid och xantangummi. Patienter som är allergiska mot jordnötter och soja får inte ta den filmdragerade tablettformuleringen.
  • Den orala lösningen består av ribociclibsuccinat i vatten med ett apelsinsmakämne och vanliga hjälpämnen som konserveringsmedel, sötningsmedel och pH-modifierare

• Kliniskt signifikant aktiv hjärtsjukdom, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller historia av hjärtdysfunktion inklusive något av följande;

  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, kranskärlsplastik eller stentning) eller symptomatisk perikardit inom 12 månader före screening
  • Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV)
  • Dokumenterad kardiomyopati
  • Patienten har en vänsterkammar ejektionsfraktion (LVEF)
  • Historik av hjärtarytmier, t.ex. ventrikulära, supraventrikulära, nodala arytmier eller överledningsstörningar inom 12 månader efter screening

  • Långt QT-syndrom eller känd familjehistoria av idiopatisk plötslig död eller medfödda långt QT-syndrom, eller något av följande:

    • Riskfaktorer för Torsades de Pointe (TdP) inklusive okorrigerad hypokalemi eller hypomagnesemi, anamnes på hjärtsvikt eller anamnes på kliniskt signifikant/symptomatisk bradykardi.
    • Samtidig användning av läkemedel med känd risk för att förlänga QT-intervallet i 7 dagar innan studieläkemedel påbörjas eller ersättas med säker alternativ medicinering.
  • Hypertoni definieras nedan:

Patienter 1-12 år (pediatriska) med blodtryck som är ≥ 95:e percentilen för ålder, längd och kön vid tidpunkten för inskrivning

Patienter som är ≥ 13 år (ungdomar) med ett blodtryck som är ≥130/80 mm Hg vid tidpunkten för inskrivningen.

* Obs: Om en BP-avläsning före inskrivningen inte uppfyller parametrarna, bör blodtrycket kontrolleras på nytt och dokumenteras för att vara inom lämplighetsintervallet innan patientregistreringen.

• Oförmåga att bestämma QTc-intervallet på EKG (dvs.: oläsbart eller inte tolkbart) eller QTc ≥ 450 msek, vilket bestämts genom screening-EKG.

• Patienten får för närvarande någon av följande mediciner och kan inte avbrytas 7 dagar innan studieläkemedlen ribociclib och everolimus påbörjas

  • Kända starka inducerare eller hämmare av CYP3A4/5, inklusive grapefrukt, grapefrukthybrider, pummelos, star-fruit och Sevilla-apelsiner
  • Starka och måttliga hämmare eller inducerare av CYP3A4/5
  • Substrat av CYP3A4/5 med ett smalt terapeutiskt index
  • Andra undersöknings- och antineoplastiska terapier, inklusive kemoterapi, immunterapi, målterapi, biologiska svarsmodifierare
  • Läkemedel som har ett smalt terapeutiskt fönster och som huvudsakligen metaboliseras genom CYP3A4/5
  • Läkemedel som har en känd risk att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes
  • Örtpreparat/läkemedel (förutom vitaminer) inklusive, men inte begränsat till: johannesört, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sågpalmetto, svart cohosh och ginseng. Patienter bör sluta använda alla växtbaserade läkemedel och kosttillskott minst 7 dagar före första dosen av studiebehandlingen.
• Blödningsrubbning Patienten får för närvarande warfarin eller andra antikoagulantia härrörande från kumadin för behandling, profylax eller på annat sätt. Behandling med heparin, lågmolekylärt heparin (LMWH) eller fondaparinux är tillåten så länge patienten har adekvat koagulation definierad som: aPTT INR≤1,5 x övre normalgräns.
• Patienten har en historia av bristande efterlevnad av medicinsk behandling.
• Känt behov av större operation inom 14 dagar efter den första dosen av ribociclib och everolimus. Gastrostomi, införande av ett G-rör, Ventriculo-peritoneal shunt, endoskopisk ventrikulostomi och central venös åtkomst anses INTE vara större operationer.