新たに診断された非生検びまん性橋グリオーマ（DIPG）およびRB +生検DIPGおよび高悪性度グリオーマ（HGG）の小児における放射線療法後のリボシクリブおよびエベロリムスの研究

包含基準:

• 年齢 患者は、DIPGと診断された患者の研究登録時に、生後12か月以上かつ30歳以下でなければなりません。

-患者は、HGGと診断された患者の研究登録時に、生後12か月以上21歳以下でなければなりません。

• -研究登録時の年齢が21歳以下の患者に対するBSA制限

  • 用量レベル-1で登録された患者は、BSA≧0.55m2でなければなりません
  • -用量レベル0*で登録された患者は、BSA≧0.75m2を持っている必要があります
  • -用量レベル0で登録された患者は、BSA≥0.55m2を持っている必要があります
  • -用量レベル1で登録された患者はBSA≧0.75m2でなければなりません
  • -用量レベル2および3に登録された患者は、BSA≥0.45m2を持っている必要があります
• RB 状態 RB のスクリーニングは、DIPG と診断された患者および利用可能な組織がない視床両腫瘍を除いて、治験前の腫瘍組織を有するすべての患者に適用されます。

RB テストは、登録前に CCHMC で一元的に評価するか、CLIA 認定ラボからのレポートを CCHMC で一元的にレビューする必要があります。

• 腫瘍

びまん性内因性橋グリオーマ (DIPG):

新たに診断されたびまん性内因性橋グリオーマ (DIPG) の患者は、神経画像検査で橋中心部および橋のびまん性内因性関与を伴う腫瘍として定義され、組織学的確認なしで適格です。

これらの基準を満たさない、または典型的な内因性橋グリオーマとは見なされない脳幹腫瘍の患者は、腫瘍が生検され、+ RB であることが証明され、2016 年の世界保健機関の腫瘍分類に従って次の場合にのみ適格となります。中枢神経系は高悪性度神経膠腫（未分化星細胞腫、神経膠芽腫、H3K27変異型びまん性正中神経膠腫またはびまん性星細胞腫など）または組織学的に確認された悪性神経膠腫WHO II-IV「上記以外」であることが証明されました。

注: 若年性毛様細胞性星細胞腫、毛包粘液性星細胞腫、退形成を伴うまたは伴わない多形性黄色星状細胞腫、神経節膠腫、または退形成を伴わない他の混合型神経膠腫の患者は適格ではありません。

びまん性内因性脳幹神経膠腫 (DIPG) の患者は、RB タンパク質の状態を確認するために利用可能な腫瘍組織を必要とせずに登録できます。 DIPG または両視床の患者が生検され、利用可能な組織があれば、RB の状態が検査されます。 登録資格を得るには、RB+ である必要があります。

両視床腫瘍、生検され、無傷のRBを有することが認められていることが適格です。 生検されていない両視床腫瘍は、DIPG 非生検群に登録する資格があります。 107

高悪性度グリオーマ (HGG):

-新たに診断された非脳幹高悪性度神経膠腫（HGG）の患者は適格です。 患者は、未分化星状細胞腫、神経膠芽腫、H3 K27変異型びまん性正中神経膠腫などの組織学的に確認された高悪性度神経膠腫を持っていなければなりません。 または組織学的に確認された非脳幹悪性高悪性度神経膠腫 WHO III～IV「上記以外」。

および RB+ が免疫組織化学で指摘されています。

原発性脊髄腫瘍の患者は適格です。 大脳内に多発性病変を有する患者は適格です。

オリゴデンドログリオーマまたはオリゴアストロサイトーマと診断された患者は適格ではありません。

• 脊椎のMRIは、治療する医師がベースライン評価として播種性疾患を疑う場合、登録前に実施する必要があります。 軟髄膜疾患が放射線療法後および登録前に発症した場合、登録前に頭蓋脊髄照射を受けなかった場合、患者は適格と見なされる場合があります。
• Performance Status 16 歳以上の患者では Karnofsky ≥ 50%、または 16 歳以上の患者では Lansky ≥50。 麻痺のために歩くことができないが車椅子に乗っている患者は、パフォーマンススコアを評価する目的で歩行可能と見なされます。
• 以前の治療 患者は、手術、放射線（病巣）および/またはステロイド（プロトコル療法全体でデキサメタゾンを離脱させることを目的としたデキサメタゾン）以外の前治療を受けていてはなりません。

• 放射線治療の要件

  • -DIPGと診断された患者：現在の標準線量（54 Gy）の10％以内の放射線療法線量の変動は、研究登録前に適格性を確認するために治験責任医師と話し合います。
  • -HGGと診断された患者：現在の標準線量（59.4 Gy）の10％以内の放射線療法線量の変動は、試験登録前に適格性を確認するためにスポンサー-治験責任医師と話し合います。
  • 原発性脊髄腫瘍と診断された患者は、現在の標準線量（54 Gy）の10％以内の放射線療法線量の変動について、研究登録前に適格性を確認するために治験責任医師と話し合います。
  • 放射線療法のタイミング 放射線療法は、放射線診断または根治手術のいずれか遅い方の日から 30 日以内に開始されている必要があります。
• -臓器機能 患者は、研究登録から7日以内に文書化された正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります
• すべての患者は、リボシクリブとエベロリムスの使用を開始する前に、すべての急性 RT 関連毒性からグレード 2 以下まで回復している必要があります。
• 妊娠状況 出産の可能性のある女性患者は、妊娠中または授乳中であってはなりません。 出産の可能性のある女性患者は、血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。
• 妊娠予防 出産の可能性のある女性は、研究全体および研究薬物中止後 8 週間にわたって非常に効果的な避妊法を使用していない限り、生理学的に妊娠できるすべての女性と定義されます。
• 乳児を連れた女性患者は、この研究中に乳児に母乳を与えないことに同意する必要があります。
• インフォームド コンセント機関のガイドラインに従って署名されたインフォームド コンセントを取得する必要があります。 同意は、適切な場合、機関のガイドラインに従って取得されます。

除外基準:

• 併存疾患 臨床的に重要な無関係の全身性疾患（深刻な感染症または重大な心臓、肺、肝臓、またはその他の臓器機能障害）を有する患者 プロトコル療法に耐える患者の能力を損なうか、研究手順または結果を妨げる可能性があります。
• 参加不能 フォローアップの来院に戻ることができない、または治療に対する毒性を評価するために必要なフォローアップ研究を取得できない患者。
• -放射線増感剤、頭蓋脊髄照射療法、治験薬、または放射線療法中に追加の補助療法を受けた。
• -CDK4 / 6阻害剤および/またはmTOR阻害剤による以前の治療を受けました。
• 発作 CYP3A4/5 (EIAED) の強力な誘導剤または阻害剤として知られている抗てんかん薬を誘導する酵素を現在投与されている患者。 -発作の病歴があり、CYP3A4 / 5の強力な誘導剤または阻害剤ではない抗てんかん薬で維持されている患者は適格です。

• -患者は、リボシクリブまたはその賦形剤のいずれかに対して既知の過敏症を持っています。

  • カプセルには、賦形剤を一切使用せずに原薬のみが含まれています。
  • フィルムコーティング錠は、原薬と公定品質のコロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、および微結晶性セルロースで構成されています。 フィルムコーティングは、公定品質の酸化鉄、レシチン、ポリビニルアルコール、タルク、二酸化チタン、およびキサンタンガムの混合物です。 ピーナッツと大豆にアレルギーのある患者は、フィルムコーティングされた錠剤製剤を服用することは許可されていません.
  • 経口溶液は、水に溶解したコハク酸リボシクリブとオレンジ香料、および防腐剤、甘味料、pH調整剤などの一般的な賦形剤で構成されています

• -臨床的に重要な活動性心疾患、制御されていない心疾患、および/または以下のいずれかを含む心機能障害の病歴;

  • -スクリーニング前12か月以内の急性冠症候群（心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス移植、冠動脈形成術、またはステント留置術を含む）または症候性心膜炎の病歴
  • -文書化されたうっ血性心不全の病歴（ニューヨーク心臓協会機能分類III-IV）
  • 文書化された心筋症
  • 患者は左室駆出率 (LVEF) を持っています
  • -心室性、上室性、結節性不整脈、またはスクリーニングから12か月以内の伝導異常などの心不整脈の病歴

  • QT延長症候群または特発性突然死または先天性QT延長症候群の既知の家族歴、または以下のいずれか：

    • Torsades de Pointe (TdP) の危険因子には、未修正の低カリウム血症または低マグネシウム血症、心不全の病歴、または臨床的に重要な/症候性徐脈の病歴が含まれます。
    • -治験薬を開始する前の7日間、QT間隔を延長する既知のリスクを持つ薬物の併用、または安全な代替薬物との交換。
  • 以下に定義される高血圧：

-1〜12歳（小児）の患者 登録時の年齢、身長、性別の血圧が95パーセンタイル以上

-登録時の血圧が130 / 80 mm Hg以上の13歳以上（青年）の患者。

* 注: 登録前の血圧測定値がパラメーターを満たしていない場合は、患者の登録前に血圧を再チェックし、適格範囲内であることを文書化する必要があります。

• -ECGでQTc間隔を決定できない（つまり、読み取り不能または解釈できない）、またはスクリーニングECGで決定されたQTc≧450ミリ秒。

• -患者は現在、次のいずれかの薬を服用しており、治験薬リボシクリブおよびエベロリムスを開始する7日前に中止することはできません

  • CYP3A4/5 の既知の強力な誘導因子または阻害因子 (グレープフルーツ、グレープフルーツ ハイブリッド、プメロス、スター フルーツ、およびセビリア オレンジを含む)
  • CYP3A4/5 の強力および中等度の阻害剤または誘導剤
  • 治療指数の狭いCYP3A4/5の基質
  • 化学療法、免疫療法、標的療法、生物学的応答修飾薬を含むその他の治験および抗腫瘍療法
  • 治療域が狭く、主に CYP3A4/5 を介して代謝される医薬品
  • QT間隔を延長する、またはTorsades de Pointesを誘発する既知のリスクがある薬
  • ハーブ調剤/医薬品 (ビタミンを除く): セイヨウオトギリソウ、カバ、マオウ (マオウ)、イチョウ葉、デヒドロエピアンドロステロン (DHEA)、ヨヒンベ、ノコギリパルメット、ブラック コホッシュ、高麗人参を含むがこれらに限定されない。 患者は、研究治療の初回投与の少なくとも7日前に、すべての漢方薬と栄養補助食品の使用を中止する必要があります。
• -出血性疾患患者は現在、ワルファリンまたは他のクマジン由来の抗凝固薬を治療、予防またはその他の目的で投与されています。 ヘパリン、低分子量ヘパリン (LMWH) またはフォンダパリヌクスによる治療は、患者が次のように定義される適切な凝固を持っている限り許可されます: aPTT INR≤1.5 x 正常上限。
• -患者は医療レジメンを遵守しなかった病歴があります。
• -リボシクリブとエベロリムスの初回投与から14日以内に大手術が必要であることがわかっています。 胃瘻、G チューブの挿入、脳室 - 腹腔シャント、内視鏡的脳室瘻、および中心静脈アクセスは大手術とは見なされません。