Uno studio su ribociclib ed everolimus in seguito a radioterapia in bambini con gliomi pontini diffusi non sottoposti a biopsia (DIPG) di nuova diagnosi e DIPG biopsiato RB+ e gliomi ad alto grado (HGG)

Criterio di inclusione:

• Età I pazienti devono avere un'età ≥ 12 mesi e ≤ 30 anni al momento dell'ingresso nello studio per i pazienti con diagnosi di DIPG.

I pazienti devono avere un'età ≥ 12 mesi e ≤ 21 anni al momento dell'ingresso nello studio per i pazienti con diagnosi di HGG.

• Restrizioni di BSA per pazienti di età ≤ 21 anni al momento dell'ingresso nello studio

  • I pazienti arruolati al livello di dose -1 devono avere una BSA≥0,55 m2
  • I pazienti arruolati al livello di dose 0* devono avere una BSA≥0,75 m2
  • I pazienti arruolati al livello di dose 0 devono avere una BSA≥0,55 m2
  • I pazienti arruolati al livello di dose 1 devono avere una BSA≥0,75 m2
  • I pazienti arruolati al livello di dose 2 e 3 devono avere una BSA≥ 0,45 m2
• Stato RB Lo screening per RB si applica a tutti i pazienti con tessuto tumorale pre-trial ad eccezione dei pazienti con diagnosi di DIPG e tumori bitalamici che non hanno tessuto disponibile.

I test RB devono essere valutati a livello centrale presso il CCHMC prima dell'iscrizione o il rapporto del laboratorio certificato CLIA deve essere rivisto a livello centrale presso il CCHMC.

• Tumore

Glioma pontino intrinseco diffuso (DIPG):

I pazienti con gliomi pontini intrinseci diffusi di nuova diagnosi (DIPG), definiti al neuroimaging come tumori con epicentro pontino e coinvolgimento intrinseco diffuso del ponte, sono eleggibili senza conferma istologica.

I pazienti con tumori del tronco cerebrale che non soddisfano questi criteri o non sono considerati gliomi pontini intrinseci tipici saranno idonei solo se i tumori sono sottoposti a biopsia e hanno dimostrato di avere + RB e sono i seguenti secondo la Classificazione dei tumori del 2016 dell'Organizzazione Mondiale della Sanità Sistema nervoso centrale dimostrato essere gliomi di alto grado (come astrocitoma anaplastico, glioblastoma, glioma diffuso della linea mediana mutante H3K27 o astrocitoma diffuso) o glioma maligno confermato istologicamente WHO II-IV "diverso da quello sopra".

Nota: i pazienti con astrocitoma pilocitico giovanile, astrocitoma pilomixoide, xantoastrocitoma pleomorfo con o senza anaplasia, gangliogliomi o altri gliomi misti senza anaplasia non sono ammissibili.

I pazienti con glioma del tronco encefalico intrinseco diffuso (DIPG) possono essere arruolati senza la necessità di tessuto tumorale disponibile per la conferma dello stato della proteina RB. Se DIPG o pazienti bi-talamici sono stati sottoposti a biopsia e se tessuto disponibile, verrà testato lo stato RB. Questi devono essere RB+ per essere idonei all'iscrizione.

I tumori bi-talamici, sottoposti a biopsia e noti per avere RB intatto sono ammissibili. I tumori bi-talamici che non sono sottoposti a biopsia saranno idonei per l'arruolamento nel braccio non sottoposto a biopsia DIPG. 107

Glioma di alto grado (HGG):

Sono ammissibili i pazienti con glioma di alto grado (HGG) non del tronco encefalico di nuova diagnosi. I pazienti devono aver avuto un glioma di alto grado verificato istologicamente come astrocitoma anaplastico, glioblastoma, glioma diffuso della linea mediana mutante H3 K27 ecc. O glioma di alto grado maligno del tronco encefalico non confermato istologicamente WHO III-IV "diverso da quello sopra".

E RB + notato su immunoistochimica.

Sono ammissibili i pazienti con tumori primari del midollo spinale. Sono ammissibili i pazienti con malattia multifocale all'interno del cervello.

I pazienti con diagnosi di oligodendroglioma o oligoastrocitoma non sono eleggibili.

• La risonanza magnetica della colonna vertebrale deve essere eseguita prima dell'arruolamento se il medico curante sospetta una malattia disseminata come valutazione di base. Se la malattia leptomeningea si sviluppa dopo la radioterapia e prima dell'arruolamento, i pazienti possono essere considerati idonei se l'irradiazione craniospinale non è stata ricevuta prima dell'arruolamento.
• Performance Status Karnofsky ≥ 50% per pazienti di età >16 anni o Lansky ≥50 per pazienti di età >16 anni. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.
• Terapia precedente I pazienti non devono aver ricevuto alcuna terapia precedente diversa da chirurgia, radiazioni (focali alla malattia) e/o steroidi (desametasone con l'obiettivo di svezzare il desametasone durante la terapia del protocollo).

• Requisiti per la radioterapia

  • Pazienti con diagnosi di DIPG: eventuali variazioni nella dose di radioterapia entro il 10% dell'attuale dose standard (54 Gy) saranno discusse con lo Sponsor-Investigatore per confermare l'idoneità prima dell'arruolamento nello studio.
  • Pazienti con diagnosi di HGG: eventuali variazioni nella dose di radioterapia entro il 10% dell'attuale dose standard (59,4 Gy) saranno discusse con lo Sponsor-Investigatore per confermare l'idoneità prima dell'arruolamento nello studio.
  • Pazienti con diagnosi di tumori spinali primari eventuali variazioni nella dose di radioterapia entro il 10% dell'attuale dose standard (54 Gy) saranno discusse con lo Sponsor-Investigatore per confermare l'idoneità prima dell'arruolamento nello studio.
  • Tempistica della radioterapia La radioterapia deve essere iniziata entro e non oltre 30 giorni dalla data della diagnosi radiografica o dell'intervento chirurgico definitivo, qualunque sia la data successiva.
• Funzione degli organi I pazienti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo documentata entro 7 giorni dall'arruolamento nello studio
• Tutti i pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità acute correlate alla RT a ≤ grado 2 prima di iniziare l'uso di ribociclib ed everolimus.
• Stato di gravidanza Le pazienti di sesso femminile in età fertile non devono essere in gravidanza o in allattamento. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo.
• Prevenzione della gravidanza Le donne in età fertile sono definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 8 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio.
• Le pazienti di sesso femminile con bambini devono accettare di non allattare i loro bambini durante questo studio.
• Consenso informato È necessario ottenere il consenso informato firmato secondo le linee guida istituzionali. L'assenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali.

Criteri di esclusione:

• Malattia concomitante Pazienti con qualsiasi malattia sistemica non correlata clinicamente significativa (infezioni gravi o significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica o di altri organi) che comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare la terapia del protocollo o che probabilmente interferirebbe con le procedure oi risultati dello studio.
• Incapacità di partecipare Pazienti con impossibilità di tornare per visite di follow-up o ottenere studi di follow-up necessari per valutare la tossicità della terapia.
• - Ricevuto un radiosensibilizzante, radioterapia craniospinale, agente sperimentale o qualsiasi terapia adiuvante aggiuntiva durante la radioterapia.
• - Ricevuto precedente terapia con inibitore CDK4/6 e/o inibitore mTOR.
• Convulsioni Pazienti che stanno attualmente ricevendo farmaci antiepilettici induttori enzimatici che sono noti forti induttori o inibitori del CYP3A4/5 (EIAED). Sono ammissibili i pazienti con una storia di convulsioni e mantenuti in trattamento con un farmaco antiepilettico che non sia un forte induttore o un inibitore del CYP3A4/5.

• Il paziente ha una nota ipersensibilità a ribociclib o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti come descritto di seguito:

  • Le capsule contengono solo la sostanza medicinale senza alcun eccipiente.
  • Le compresse rivestite con film sono costituite da sostanza farmaceutica e biossido di silicio colloidale di qualità compendiale, crospovidone, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato e cellulosa microcristallina. Il film di rivestimento è una miscela di ossidi di ferro di qualità compendiale, lecitina, alcol polivinilico, talco, biossido di titanio e gomma di xantano. I pazienti allergici alle arachidi e alla soia non possono assumere la formulazione in compresse rivestite con film.
  • La soluzione orale è costituita da ribociclib succinato in acqua con un agente aromatizzante all'arancia ed eccipienti comuni come conservanti, dolcificante e modificatore di pH

• Malattia cardiaca attiva clinicamente significativa, malattia cardiaca incontrollata e/o anamnesi di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti;

  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) o pericardite sintomatica nei 12 mesi precedenti lo screening
  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
  • Cardiomiopatia documentata
  • Il paziente ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)
  • Anamnesi di qualsiasi aritmia cardiaca, ad esempio ventricolare, sopraventricolare, aritmie linfonodali o anormalità della conduzione entro 12 mesi dallo screening

  • Sindrome del QT lungo o storia familiare nota di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita, o una qualsiasi delle seguenti condizioni:

    • Fattori di rischio per Torsades de Pointe (TdP) inclusa ipokaliemia o ipomagnesemia non corretta, anamnesi di insufficienza cardiaca o anamnesi di bradicardia clinicamente significativa/sintomatica.
    • - Uso concomitante di farmaci con un rischio noto per prolungare l'intervallo QT per 7 giorni prima dell'inizio del farmaco o dei farmaci in studio o sostituiti da farmaci alternativi sicuri.
  • Ipertensione definita di seguito:

Pazienti di età compresa tra 1 e 12 anni (pediatrici) con pressione arteriosa ≥ 95° percentile per età, altezza e sesso al momento dell'arruolamento

Pazienti di età ≥ 13 anni (adolescenti) con una pressione arteriosa ≥130/80 mm di Hg al momento dell'arruolamento.

* Nota: se una lettura della PA prima dell'arruolamento non soddisfa i parametri, la pressione arteriosa deve essere ricontrollata e documentata per rientrare nell'intervallo di idoneità prima dell'arruolamento del paziente.

• Incapacità di determinare l'intervallo QTc sull'ECG (ovvero: illeggibile o non interpretabile) o QTc ≥ 450 msec come determinato dall'ECG di screening.

• Il paziente sta attualmente ricevendo uno dei seguenti farmaci e non può essere interrotto 7 giorni prima dell'inizio dei farmaci in studio ribociclib ed everolimus

  • Forti induttori o inibitori noti del CYP3A4/5, tra cui pompelmo, ibridi di pompelmo, pummelos, carambola e arance di Siviglia
  • Inibitori o induttori forti e moderati del CYP3A4/5
  • Substrati di CYP3A4/5 con un indice terapeutico ristretto
  • Altre terapie sperimentali e antineoplastiche, tra cui chemioterapia, immunoterapia, terapia target, modificatori della risposta biologica
  • Farmaci che hanno una finestra terapeutica ristretta e sono prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/5
  • Farmaci che presentano un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta
  • Preparati erboristici/medicinali (ad eccezione delle vitamine) inclusi, ma non limitati a: erba di San Giovanni, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto, cohosh nero e ginseng. I pazienti devono interrompere l'uso di tutti i farmaci a base di erbe e integratori alimentari almeno 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Disturbi della coagulazione Il paziente è attualmente in trattamento con warfarin o altri anticoagulanti derivati ​​dalla cumadina per il trattamento, la profilassi o altro. La terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux è consentita a condizione che il paziente abbia un'adeguata coagulazione definita come: aPTT INR≤1,5 x limite superiore della norma.
• Il paziente ha una storia di non conformità al regime medico.
• Necessità nota di intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni dalla prima dose di ribociclib ed everolimus. La gastrostomia, l'inserimento di un tubo G, lo shunt ventricolo-peritoneale, la ventricolostomia endoscopica e l'accesso venoso centrale NON sono considerati interventi di chirurgia maggiore.