En studie av Ribociclib og Everolimus etter strålebehandling hos barn med nylig diagnostiserte ikke-biopsierte diffuse pontinske gliomer (DIPG) og RB+ biopsierte DIPG og høygradige gliomer (HGG)

Inklusjonskriterier:

• Alder Pasienter må være ≥ 12 måneder gamle og ≤ 30 år på tidspunktet for studiestart for pasienter diagnostisert med DIPG.

Pasienter må være ≥ 12 måneder og ≤ 21 år på tidspunktet for studiestart for pasienter diagnostisert med HGG.

• BSA-restriksjoner for pasienter ≤ 21 år på tidspunktet for studiestart

  • Pasienter innrullert på dosenivå -1 må ha BSA≥0,55m2
  • Pasienter innrullert på dosenivå 0* må ha BSA≥0,75m2
  • Pasienter innrullert på dosenivå 0 må ha BSA≥0,55m2
  • Pasienter innrullert på dosenivå 1 må ha BSA≥0,75m2
  • Pasienter innrullert på dosenivå 2 og 3 må ha BSA≥ 0,45m2
• RB-status Screening for RB gjelder alle pasienter med pre-trial tumorvev bortsett fra pasienter diagnostisert med DIPG og bi-thalamiske svulster som ikke har tilgjengelig vev.

RB-testing må evalueres sentralt ved CCHMC før påmelding eller rapport fra CLIA-sertifisert laboratorium må gjennomgås sentralt ved CCHMC.

• Svulst

Diffus Intrinsic Pontine Glioma (DIPG):

Pasienter med nylig diagnostiserte diffuse intrinsic pontine gliomer (DIPGs), definert på nevroimaging som svulster med et pontine episenter og diffus iboende involvering av pons, er kvalifisert uten histologisk bekreftelse.

Pasienter med hjernestammetumorer som ikke oppfyller disse kriteriene eller som ikke anses å være typiske iboende pontine gliomer vil bare være kvalifisert hvis svulstene er biopsiert og bevist å ha + RB og er følgende i henhold til 2016 World Health Organization Classification of Tumors Sentralnervesystemet viste seg å være høygradige gliomer (som anaplastisk astrocytom, glioblastom, H3K27-mutant diffus midtlinjegliom eller diffus astrocytom) eller histologisk bekreftet malignt gliom WHO II-IV "annet enn ovenfor".

Merk: Pasienter med juvenilt pilocytisk astrocytom, pilomyxoid astrocytom, pleomorft xanthoastrocytoma med eller uten anaplasi, gangliogliomer eller andre blandede gliomer uten anaplasi er ikke kvalifisert.

Pasienter med diffust intrinsisk hjernestammegliom (DIPG) kan registreres uten behov for tilgjengelig tumorvev for bekreftelse av RB-proteinstatus. Hvis DIPG- eller bi-thalamiske pasienter har blitt biopsiert og hvis tilgjengelig vev, vil RB-status bli testet. Disse må være RB+ for å være kvalifisert for påmelding.

Bi-thalamiske svulster, biopsiert og notert å ha intakt RB er kvalifisert. Bi-thalamiske svulster som ikke er biopsiert vil være kvalifisert til å registrere seg på DIPG ikke-biopsiert arm. 107

Høygradig gliom (HGG):

Pasienter med nylig diagnostisert ikke-hjernestamme høygradig gliom (HGG) er kvalifisert. Pasienter må ha hatt histologisk verifisert høygradig gliom som anaplastisk astrocytom, glioblastom, H3 K27 mutant diffust midtlinjegliom etc. Eller histologisk bekreftet ikke-hjernestamme ondartet høygradig gliom WHO III-IV "annet enn ovenfor".

OG RB+ notert på immunhistokjemi.

Pasienter med primær ryggmargsvulst er kvalifisert. Pasienter med multifokal sykdom i storhjernen er kvalifisert.

Pasienter med diagnosen oligodendrogliom eller oligoastrocytom er ikke kvalifisert.

• MR av ryggraden må utføres før innmelding dersom behandlende lege mistenker spredt sykdom som en baseline-evaluering. Hvis leptomeningeal sykdom utvikler seg etter strålebehandling og før registrering, kan pasienter anses som kvalifiserte dersom kraniospinal bestråling ikke ble mottatt før innrullering.
• Ytelsesstatus Karnofsky ≥ 50 % for pasienter >16 år eller Lansky ≥50 for pasienter >16 år. Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter oppe i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.
• Tidligere terapi Pasienter må ikke ha mottatt annen tidligere behandling enn kirurgi, stråling (fokus på sykdom) og/eller steroider (deksametason med mål om å avvenne deksametason gjennom protokollbehandlingen).

• Krav til strålebehandling

  • Pasienter diagnostisert med DIPG: Eventuelle variasjoner i stråleterapidosen innenfor 10 % av gjeldende standarddose (54 Gy) vil bli diskutert med sponsor-etterforskeren for å bekrefte kvalifisering før studieregistrering.
  • Pasienter diagnostisert med HGG: Eventuelle variasjoner i stråleterapidosen innenfor 10 % av gjeldende standarddose (59,4 Gy) vil bli diskutert med sponsor-etterforskeren for å bekrefte kvalifisering før studieregistrering.
  • Pasienter diagnostisert med primære ryggsvulster, eventuelle variasjoner i strålebehandlingsdosen innenfor 10 % av gjeldende standarddose (54 Gy) vil bli diskutert med sponsor-etterforskeren for å bekrefte kvalifisering før studieregistrering.
  • Tidspunkt for strålebehandling Strålebehandling må ha påbegynt senest 30 dager etter datoen for radiografisk diagnose eller definitiv kirurgi, avhengig av hva som er den siste datoen.
• Organfunksjon Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon dokumentert innen 7 dager etter påmelding til studien
• Alle pasienter må ha blitt friske fra alle akutte RT-relaterte toksisiteter til ≤ grad 2 før oppstart av bruk av ribociclib og everolimus.
• Graviditetsstatus Kvinnelige pasienter i fertil alder må ikke være gravide eller ammende. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest.
• Graviditetsforebygging Kvinner i fertil alder er definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og i 8 uker etter seponering av studiemedikamentet.
• Kvinnelige pasienter med spedbarn må godta å ikke amme sine spedbarn mens de er på denne studien.
• Informert samtykke Signert informert samtykke i henhold til institusjonelle retningslinjer må innhentes. Samtykke, når det er hensiktsmessig, vil bli innhentet i henhold til institusjonelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig sykdom Pasienter med en klinisk signifikant urelatert systemsykdom (alvorlige infeksjoner eller betydelig hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunksjoner) som ville kompromittere pasientens evne til å tolerere protokollbehandling eller sannsynligvis vil forstyrre studieprosedyrene eller resultatene.
• Manglende evne til å delta Pasienter med manglende evne til å komme tilbake for oppfølgingsbesøk eller innhente oppfølgingsstudier som kreves for å vurdere toksisitet til terapi.
• Mottok en strålesensibilisator, kraniospinal strålebehandling, undersøkelsesmiddel eller annen tilleggsbehandling under strålebehandling.
• Fikk tidligere behandling med CDK4/6-hemmer og/eller mTOR-hemmer.
• Anfall Pasienter som for tiden får enzyminduserende antiepileptika som er kjente sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4/5 (EIAED). Pasienter med anfall i anamnesen og opprettholdt på et antiepileptika som ikke er en sterk induktor eller hemmer av CYP3A4/5 er kvalifisert.

• Pasienten har en kjent overfølsomhet overfor ribociclib eller noen av dets hjelpestoffer som beskrevet nedenfor:

  • Kapslene inneholder kun legemiddelstoffet uten hjelpestoffer.
  • De filmdrasjerte tablettene består av medikamentsubstans og kolloidalt silisiumdioksyd av kompendial kvalitet, krospovidon, hydroksypropylcellulose, magnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose. Filmbelegget er en blanding av jernoksider av kompendiell kvalitet, lecitin, polyvinylalkohol, talkum, titandioksid og xantangummi. Pasienter som er allergiske mot peanøtter og soya har ikke lov til å ta den filmdrasjerte tablettformuleringen.
  • Den orale oppløsningen består av ribociclib-suksinat i vann med et appelsinsmaksstoff og vanlige hjelpestoffer som konserveringsmidler, søtningsmiddel og pH-modifikator.

• Klinisk signifikant aktiv hjertesykdom, ukontrollert hjertesykdom og/eller historie med hjertedysfunksjon inkludert noen av følgende;

  • Anamnese med akutte koronarsyndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) eller symptomatisk perikarditt innen 12 måneder før screening
  • Historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
  • Dokumentert kardiomyopati
  • Pasienten har en venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF)
  • Anamnese med hjertearytmier, f.eks. ventrikulære, supraventrikulære, nodale arytmier eller ledningsavvik innen 12 måneder etter screening

  • Langt QT-syndrom eller kjent familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom, eller ett av følgende:

    • Risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP) inkludert ukorrigert hypokalemi eller hypomagnesemi, historie med hjertesvikt, eller historie med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi.
    • Samtidig bruk av medisin(er) med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet i 7 dager før oppstart av studiemedikament(er) eller erstattet med sikker alternativ medisinering.
  • Hypertensjon definert nedenfor:

Pasienter 1-12 år (pediatriske) med blodtrykk som er ≥ 95. persentil for alder, høyde og kjønn på tidspunktet for registrering

Pasienter som er ≥ 13 år (ungdom) med et blodtrykk som er ≥130/80 mm Hg ved registreringstidspunktet.

* Merk: Hvis en BP-avlesning før registrering ikke oppfyller parametere, bør blodtrykket kontrolleres på nytt og dokumenteres å være innenfor kvalifiseringsområdet før pasientregistrering.

• Manglende evne til å bestemme QTc-intervallet på EKG (dvs.: uleselig eller ikke tolkbar) eller QTc ≥ 450 msek som bestemt ved screening-EKG.

• Pasienten får for øyeblikket noen av følgende medisiner og kan ikke seponeres 7 dager før oppstart av studiemedisinene ribociclib og everolimus

  • Kjente sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4/5, inkludert grapefrukt, grapefrukthybrider, pummeloer, stjernefrukt og Sevilla-appelsiner
  • Sterke og moderate hemmere eller induktorer av CYP3A4/5
  • Substrater av CYP3A4/5 med en smal terapeutisk indeks
  • Andre undersøkelses- og antineoplastiske terapier, inkludert kjemoterapi, immunterapi, målterapi, biologiske responsmodifikatorer
  • Medisiner som har et smalt terapeutisk vindu og som hovedsakelig metaboliseres gjennom CYP3A4/5
  • Medisiner som har en kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes
  • Urtepreparater/medisiner (unntatt vitaminer) inkludert, men ikke begrenset til: Johannesurt, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sagpalmetto, svart cohosh og ginseng. Pasienter bør slutte å bruke alle urtemedisiner og kosttilskudd minst 7 dager før første dose av studiebehandlingen.
• Blødningsforstyrrelse Pasienten mottar for tiden warfarin eller andre kumadin-avledede antikoagulantia for behandling, profylakse eller annet. Terapi med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH) eller fondaparinux er tillatt så lenge pasienten har tilstrekkelig koagulasjon definert som: aPTT INR≤1,5 x øvre normalgrense.
• Pasienten har en historie med manglende overholdelse av medisinsk regime.
• Kjent behov for større operasjon innen 14 dager etter første dose ribociclib og everolimus. Gastrostomi, innsetting av G-rør, Ventriculo-peritoneal shunt, endoskopisk ventrikulostomi og sentral venøs tilgang regnes IKKE som større kirurgi.