Een studie van ribociclib en everolimus na bestralingstherapie bij kinderen met nieuw gediagnosticeerde niet-gebiopteerde diffuse ponsgliomen (DIPG) en RB+ biopsie DIPG en hooggradige gliomen (HGG)

Inclusiecriteria:

• Leeftijd Patiënten moeten ≥ 12 maanden oud en ≤ 30 jaar oud zijn op het moment van deelname aan het onderzoek voor patiënten met de diagnose DIPG.

Voor patiënten met de diagnose HGG moeten patiënten ≥ 12 maanden oud en ≤ 21 jaar oud zijn op het moment van deelname aan het onderzoek.

• BSA-beperkingen voor patiënten ≤ 21 jaar oud op het moment van deelname aan de studie

  • Patiënten ingeschreven op dosisniveau -1 moeten een BSA ≥ 0,55 m2 hebben
  • Patiënten ingeschreven op dosisniveau 0* moeten een BSA ≥ 0,75 m2 hebben
  • Patiënten ingeschreven op dosisniveau 0 moeten een BSA ≥ 0,55 m2 hebben
  • Patiënten ingeschreven op dosisniveau 1 moeten een BSA ≥ 0,75 m2 hebben
  • Patiënten die zijn ingeschreven voor dosisniveau 2 en 3 moeten een BSA ≥ 0,45 m2 hebben
• RB-status Screening op RB is van toepassing op alle patiënten met pre-trial tumorweefsel, met uitzondering van patiënten met de diagnose DIPG en bi-thalamische tumoren die geen beschikbaar weefsel hebben.

RB-testen moeten centraal bij CCHMC worden geëvalueerd voorafgaand aan inschrijving of rapport van CLIA-gecertificeerd laboratorium moet centraal bij CCHMC worden beoordeeld.

• Tumor

Diffuus intrinsiek ponsglioom (DIPG):

Patiënten met nieuw gediagnosticeerde diffuse intrinsieke ponsgliomen (DIPG's), op neuroimaging gedefinieerd als tumoren met een pons epicentrum en diffuse intrinsieke betrokkenheid van de pons, komen in aanmerking zonder histologische bevestiging.

Patiënten met hersenstamtumoren die niet aan deze criteria voldoen of die niet als typische intrinsieke ponsgliomen worden beschouwd, komen alleen in aanmerking als van de tumoren een biopsie is genomen en bewezen is dat ze + RB hebben en de volgende zijn volgens de 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Centraal zenuwstelsel bleek hoogwaardige gliomen te zijn (zoals anaplastisch astrocytoom, glioblastoom, H3K27-mutant diffuus middellijnglioom of diffuus astrocytoom) of histologisch bevestigd kwaadaardig glioom WHO II-IV "anders dan hierboven".

Opmerking: Patiënten met juveniel pilocytisch astrocytoom, pilomyxoïd astrocytoom, pleomorf xanthoastrocytoom met of zonder anaplasie, gangliogliomen of andere gemengde gliomen zonder anaplasie komen niet in aanmerking.

Patiënten met diffuus intrinsiek hersenstamglioom (DIPG) kunnen worden ingeschreven zonder dat beschikbaar tumorweefsel nodig is voor bevestiging van de RB-eiwitstatus. Als DIPG- of bithalamische patiënten een biopsie hebben ondergaan en indien beschikbaar weefsel, zal de RB-status worden getest. Deze moeten RB+ zijn om in aanmerking te komen voor inschrijving.

Bi-thalamische tumoren, waarvan een biopsie is uitgevoerd en waarvan is vastgesteld dat ze een intacte RB hebben, komen in aanmerking. Bi-thalamische tumoren waarvan geen biopsie is uitgevoerd, komen in aanmerking voor inschrijving op de DIPG-arm zonder biopsie. 107

Hooggradig glioom (HGG):

Patiënten met nieuw gediagnosticeerd niet-hersenstam hooggradig glioom (HGG) komen in aanmerking. Patiënten moeten histologisch geverifieerd hooggradig glioom hebben gehad, zoals anaplastisch astrocytoom, glioblastoom, H3 K27-mutant diffuus middellijnglioom enz. Of histologisch bevestigd niet-hersenstam maligne hooggradig glioom WHO III-IV "anders dan hierboven".

EN RB+ genoteerd op immunohistochemie.

Patiënten met primaire ruggenmergtumoren komen in aanmerking. Patiënten met multifocale ziekte in de grote hersenen komen in aanmerking.

Patiënten met de diagnose oligodendroglioom of oligoastrocytoom komen niet in aanmerking.

• MRI van de wervelkolom moet voorafgaand aan inschrijving worden uitgevoerd als de behandelend arts gedissemineerde ziekte vermoedt als basisevaluatie. Als leptomeningeale ziekte zich ontwikkelt na bestralingstherapie en voorafgaand aan inschrijving, kunnen patiënten in aanmerking komen als er geen craniospinale bestraling is ontvangen voorafgaand aan inschrijving.
• Prestatiestatus Karnofsky ≥ 50% voor patiënten >16 jaar of Lansky ≥50 voor patiënten >16 jaar. Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd.
• Eerdere therapie Patiënten mogen geen andere eerdere therapie hebben gekregen dan chirurgie, bestraling (focaal op de ziekte) en/of steroïden (dexamethason met als doel dexamethason af te bouwen tijdens de protocoltherapie).

• Vereisten voor bestralingstherapie

  • Patiënten bij wie DIPG is vastgesteld: afwijkingen in de radiotherapiedosis binnen 10% van de huidige standaarddosis (54 Gy) zullen worden besproken met de sponsor-onderzoeker om te bevestigen of ze in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek.
  • Patiënten bij wie HGG is vastgesteld: afwijkingen in de radiotherapiedosis binnen 10% van de huidige standaarddosis (59,4 Gy) zullen worden besproken met de sponsor-onderzoeker om te bevestigen of ze in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek.
  • Patiënten bij wie primaire spinale tumoren zijn vastgesteld, afwijkingen in de radiotherapiedosis binnen 10% van de huidige standaarddosis (54 Gy) zullen met de sponsor-onderzoeker worden besproken om te bevestigen of ze in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek.
  • Timing van de bestraling De bestralingstherapie moet uiterlijk 30 dagen na de datum van radiografische diagnose of definitieve operatie zijn begonnen, afhankelijk van wat de laatste datum is.
• Orgaanfunctie Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben die binnen 7 dagen na inschrijving voor het onderzoek is gedocumenteerd
• Alle patiënten moeten hersteld zijn van alle acute RT-gerelateerde toxiciteiten tot ≤ graad 2 voordat met het gebruik van ribociclib en everolimus wordt begonnen.
• Zwangerschapsstatus Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben.
• Zwangerschapspreventie Vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 8 weken na stopzetting van het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Vrouwelijke patiënten met baby's moeten ermee instemmen hun baby's tijdens deze studie geen borstvoeding te geven.
• Geïnformeerde toestemming Ondertekende geïnformeerde toestemming volgens de richtlijnen van de instelling moet worden verkregen. Instemming, indien van toepassing, zal worden verkregen volgens de richtlijnen van de instelling.

Uitsluitingscriteria:

• Gelijktijdige ziekte Patiënten met een klinisch significante niet-gerelateerde systemische ziekte (ernstige infecties of significante hart-, long-, lever- of andere orgaandisfunctie) die het vermogen van de patiënt om protocoltherapie te verdragen in gevaar zou brengen of die waarschijnlijk de onderzoeksprocedures of resultaten zou verstoren.
• Onvermogen om deel te nemen Patiënten die niet in staat zijn om terug te komen voor vervolgbezoeken of om vervolgonderzoeken te ondergaan die nodig zijn om de toxiciteit voor de therapie te beoordelen.
• Kreeg een radiosensitizer, craniospinale bestralingstherapie, onderzoeksmiddel of een aanvullende adjuvante therapie tijdens bestralingstherapie.
• Kreeg eerdere therapie met CDK4/6-remmer en/of mTOR-remmer.
• Epileptische aanvallen Patiënten die momenteel enzym-inducerende anti-epileptica krijgen waarvan bekend is dat ze sterke inductoren of remmers van CYP3A4/5 (EIAED's) zijn. Patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies en die op een anti-epilepticum worden gehouden dat geen sterke inductor of remmer van CYP3A4/5 is, komen in aanmerking.

• Patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor ribociclib of een van de hulpstoffen, zoals hieronder beschreven:

  • De capsules bevatten alleen de werkzame stof zonder hulpstoffen.
  • De filmomhulde tabletten bestaan ​​uit colloïdaal siliciumdioxide, crospovidon, hydroxypropylcellulose, magnesiumstearaat en microkristallijne cellulose. De filmcoating is een mix van compendiale kwaliteit ijzeroxiden, lecithine, polyvinylalcohol, talk, titaniumdioxide en xanthaangom. Patiënten die allergisch zijn voor pinda's en soja mogen de filmomhulde tabletformulering niet innemen.
  • De orale oplossing bestaat uit ribociclibsuccinaat in water met een sinaasappelsmaakstof en gebruikelijke hulpstoffen zoals conserveermiddelen, zoetstof en pH-modificator

• Klinisch significante actieve hartaandoening, ongecontroleerde hartaandoening en/of voorgeschiedenis van hartdisfunctie, waaronder een van de volgende;

  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, coronaire bypassoperatie, coronaire angioplastiek of stenting) of symptomatische pericarditis binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening
  • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
  • Gedocumenteerde cardiomyopathie
  • Patiënt heeft een linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF)
  • Geschiedenis van hartritmestoornissen, bijv. ventriculaire, supraventriculaire, nodale aritmieën of geleidingsstoornissen binnen 12 maanden na screening

  • Lang QT-syndroom of bekende familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of aangeboren lang-QT-syndroom, of een van de volgende:

    • Risicofactoren voor Torsades de Pointe (TdP), waaronder ongecorrigeerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, voorgeschiedenis van hartfalen of voorgeschiedenis van klinisch significante/symptomatische bradycardie.
    • Gelijktijdig gebruik van medicatie(s) met een bekend risico op verlenging van het QT-interval gedurende 7 dagen voorafgaand aan het starten van de studiemedicatie(s) of vervangen door veilige alternatieve medicatie.
  • Hypertensie hieronder gedefinieerd:

Patiënten van 1-12 jaar (pediatrisch) met een bloeddruk die ≥ 95e percentiel is voor leeftijd, lengte en geslacht op het moment van inschrijving

Patiënten van ≥ 13 jaar (adolescenten) met een bloeddruk van ≥ 130/80 mm Hg op het moment van inschrijving.

* Opmerking: als een bloeddrukmeting voorafgaand aan registratie niet voldoet aan de parameters, moet de bloeddruk opnieuw worden gecontroleerd en gedocumenteerd om binnen het bereik te vallen voordat de patiënt wordt ingeschreven.

• Onvermogen om het QTc-interval op het ECG te bepalen (d.w.z.: onleesbaar of niet interpreteerbaar) of QTc ≥ 450 msec zoals bepaald door screening-ECG.

• Patiënt krijgt momenteel een van de volgende medicijnen en kan niet worden stopgezet 7 dagen voorafgaand aan het starten van de studiegeneesmiddelen ribociclib en everolimus

  • Bekende sterke inductoren of remmers van CYP3A4/5, waaronder grapefruit, grapefruithybriden, pummelo's, sterfruit en Sevilla-sinaasappelen
  • Sterke en matige remmers of inductoren van CYP3A4/5
  • Substraten van CYP3A4/5 met een smalle therapeutische index
  • Andere experimentele en antineoplastische therapieën, waaronder chemotherapie, immunotherapie, doeltherapie, biologische responsmodificatoren
  • Medicijnen met een smal therapeutisch venster en voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4/5
  • Medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval kunnen verlengen of torsades de pointes kunnen veroorzaken
  • Kruidenpreparaten/medicijnen (behalve vitamines) waaronder, maar niet beperkt tot: sint-janskruid, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto, zwarte cohosh en ginseng. Patiënten moeten stoppen met het gebruik van alle kruidengeneesmiddelen en voedingssupplementen ten minste 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Bloedstoornis Patiënt krijgt momenteel warfarine of een ander van coumadine afgeleid antistollingsmiddel voor behandeling, profylaxe of anderszins. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH) of fondaparinux is toegestaan ​​zolang de patiënt voldoende stolling heeft, gedefinieerd als: aPTT INR≤1,5 x bovengrens van normaal.
• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van niet-naleving van het medische regime.
• Bekende noodzaak van een grote operatie binnen 14 dagen na de eerste dosis ribociclib en everolimus. Gastrostomie, het inbrengen van een G-buis, ventriculo-peritoneale shunt, endoscopische ventriculostomie en centrale veneuze toegang worden NIET als een grote operatie beschouwd.