Combinaison Nab-paclitaxel (N-P) et Nintedanib ou N-P et Placebo dans l'adénocarcinome NSCLC récidivant (N3)

Critère d'intégration:

• Patients masculins ou féminins âgés de 18 ans ou plus.
• Patients avec un diagnostic pathologiquement confirmé d'adénocarcinome pulmonaire de stade IIIb ou IV ; les patients atteints d'une maladie localement récurrente (stade IIIa) et sans options de traitement radical sont également éligibles.
• Patients qui n'ont pas reçu plus de 2 lignes de traitement systémique pour le NSCLC à visée palliative :
• Chimiothérapie en première ou deuxième ligne à visée palliative
• Rechute dans les 6 mois suivant la chimiothérapie adjuvante après une intervention chirurgicale ou dans le cadre d'une chimio-radiothérapie radicale, qui compte comme une ligne de traitement
• Une thérapie d'entretien autorisée ou expérimentale est autorisée (par ex. pemetrexed)
• L'immunothérapie en première ligne de traitement (première ou deuxième ligne) est autorisée.
• Patients avec un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-1.
• Patients dont l'espérance de vie est estimée à ≥ 12 semaines.
• Patients présentant au moins une lésion tumorale radiologiquement mesurable telle que définie par les critères RECIST 1.1.
• Patients ayant une fonction hématopoïétique, hépatique et rénale adéquate.
• Consentement éclairé signé conformément à la législation locale.

Critère d'exclusion:

• Patients présentant une mutation sensibilisante connue de l'EGFR kinase ou une fusion du gène ALK avant l'inscription qui n'ont pas reçu de TKI antérieur (les patients inscrits et ultérieurement trouvés positifs resteront sur le protocole). Les patients présentant une mutation connue activant l'EGFR ou une fusion ALK qui ont reçu un traitement ITK approprié seront autorisés.
• Tout traitement systémique anticancéreux concomitant.
• Traitement antérieur par le nintédanib ou tout autre inhibiteur du VEGFR ; un traitement préalable par bevacizumab est autorisé
• Patients réfractaires à un traitement antérieur par taxane pour une maladie avancée. Le taxane antérieur utilisé dans le cadre adjuvant n'exclut pas l'éligibilité à condition qu'il n'y ait pas de récidive de la maladie dans les 12 mois suivant la fin de la chimiothérapie dans ce cadre.
• Paramètres de laboratoire inadéquats définis par :
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1 500/μl (1,5 x 109/L).
• Plaquettes < 100 000/μl (100x109/L).
• Hémoglobine < 9,0 g/dl ou nécessitant des transfusions.
• Clairance de la créatinine < 45 ml/min (selon les méthodes institutionnelles locales).
• Bilirubine totale en dehors des limites normales :
• ALT et/ou AST > 1,5 x LSN chez les patients sans métastases hépatiques.
• ALT et/ou AST > 2,5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques.
• Rapport international normalisé (INR) > 2, temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle (PTT) > 50 % de l'écart de la LSN institutionnelle.
• Protéinurie CTCAE grade 2 ou supérieur.
• Neuropathie sensorielle périphérique préexistante de grade CTCAE 2 ou supérieur.
• Utilisation de tout médicament expérimental dans les 4 semaines suivant la randomisation.
• Radiothérapie dans les 4 semaines précédant la randomisation.
• Chirurgie majeure (autre qu'une biopsie) dans les 4 semaines précédant la randomisation.
• Métastases cérébrales actives ou maladie leptoméningée (définie comme stable pendant < 4 semaines, aucun traitement antérieur adéquat par radiothérapie, symptomatique, nécessitant un traitement par anticonvulsivants ; le traitement par la dexaméthasone sera autorisé s'il est administré à dose stable pendant au moins 4 semaines avant la randomisation) .
• Toute autre tumeur maligne active actuelle (autre que le cancer de la peau non mélanomateux, le cancer in situ du sein ou du col de l'utérus, le cancer de la prostate diagnostiqué plus de 3 ans auparavant ou le cancer du sein diagnostiqué plus de 5 ans avant la randomisation).
• Infections actives ou non contrôlées ou maladies graves ou conditions médicales qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient interférer avec la participation du patient à l'étude, y compris :
• Infection active ou chronique connue par l'hépatite C et/ou B.
• Pneumopathie interstitielle préexistante connue ou pneumonite
• Présence de maladies cardiovasculaires importantes (c.-à-d. hypertension non contrôlée, angor instable, antécédents d'infarctus au cours des 12 derniers mois précédant le début du traitement à l'étude, insuffisance cardiaque congestive > NYHA II, arythmie cardiaque grave, épanchement péricardique).
• Anomalies gastro-intestinales, y compris incapacité à prendre des médicaments par voie orale, nécessité d'une alimentation intraveineuse, ulcère peptique actif, interventions chirurgicales antérieures affectant l'absorption, toute comorbidité médicale affectant l'absorption gastro-intestinale.
• Antécédents d'événement hémorragique ou thromboembolique cliniquement significatif au cours des 6 derniers mois.
• Prédisposition héréditaire connue aux saignements ou à la thrombose.
• Blessures majeures au cours des 10 derniers jours précédant le début du traitement à l'étude avec cicatrisation incomplète et/ou intervention chirurgicale planifiée pendant la période d'étude sous traitement.
• Abus de drogue ou d'alcool.
• Anticoagulation thérapeutique (sauf héparine à faible dose et/ou rinçage à l'héparine au besoin pour l'entretien du dispositif intraveineux à demeure) ou traitement antiplaquettaire (sauf traitement à faible dose avec de l'acide acétylsalicylique <325 mg par jour).
• Preuve radiographique (TDM ou IRM) de tumeurs cavitaires ou nécrotiques ou d'envahissement local des principaux vaisseaux sanguins par la tumeur.
• Grossesse ou allaitement; les patientes doivent avoir un test de grossesse négatif (test bêta-HCG dans l'urine ou le sérum) avant de commencer le traitement de l'étude.
• Patientes sexuellement actives et refusant d'utiliser une méthode de contraception médicalement acceptable pendant l'essai et pendant au moins trois mois après l'arrêt du traitement à l'étude (les méthodes de contraception médicalement acceptables comprennent l'abstinence totale vraie*, la stérilisation permanente (voir rubrique 7.1.4), contraceptifs hormonaux combinés oraux, transdermiques ou intravaginaux, injections de méthoxyprogestérone (par ex. Depo-provera), dispositifs intra-utérins à bande de cuivre, systèmes intra-utérins imprégnés d'hormones et partenaires vasectomisés ; toutes les méthodes de contraception, à l'exception de l'abstinence totale, doivent être associées à l'utilisation d'un préservatif par les partenaires sexuels masculins).
• Hypersensibilité connue ou toute contre-indication aux médicaments à l'essai, y compris le nab-paclitaxel/nintedanib, à leurs excipients ou aux produits de contraste ou à d'autres ingrédients, y compris les arachides et le soja.

• Patients incapables de respecter le protocole.

  • Vraie abstinence, lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation), la déclaration d'abstinence pendant la durée de l'exposition à l'IMP et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.