Combinazione Nab-paclitaxel (N-P) e Nintedanib o N-P e Placebo nell'adenocarcinoma NSCLC recidivato (N3)

Criterio di inclusione:

• Pazienti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni.
• Pazienti con diagnosi patologicamente confermata di adenocarcinoma del polmone in stadio IIIb o stadio IV; sono ammissibili anche i pazienti con malattia localmente ricorrente (stadio IIIa) e senza opzioni di trattamento radicale.
• Pazienti che hanno ricevuto in precedenza non più di 2 linee di terapia sistemica per NSCLC con intento palliativo:
• Chemioterapia come prima o seconda linea con intento palliativo
• Recidiva entro 6 mesi dalla chemioterapia adiuvante dopo intervento chirurgico o come parte di chemio-radioterapia radicale, che conta come una linea di terapia
• È consentita una terapia di mantenimento autorizzata o sperimentale (ad es. pemetrexed)
• È consentita l'immunoterapia in una precedente linea di trattamento (prima o seconda linea).
• Pazienti con performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1.
• Pazienti con aspettativa di vita stimata ≥ 12 settimane.
• Pazienti con almeno una lesione tumorale misurabile radiologicamente come definito dai criteri RECIST 1.1.
• Pazienti con adeguata funzionalità ematopoietica, epatica e renale.
• Consenso informato firmato in conformità con la legislazione locale.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con una nota mutazione sensibilizzante della chinasi EGFR o fusione del gene ALK prima dell'arruolamento che non hanno ricevuto un precedente TKI (i pazienti arruolati e successivamente risultati positivi rimarranno nel protocollo). Saranno ammessi i pazienti con mutazione attivante nota dell'EGFR o fusione ALK che hanno ricevuto un trattamento TKI appropriato.
• Qualsiasi terapia sistemica antitumorale concomitante.
• Trattamento precedente con nintedanib o qualsiasi altro inibitore del VEGFR; è consentito un precedente trattamento con bevacizumab
• Pazienti refrattari alla precedente terapia con taxani per malattia avanzata. Il precedente taxano utilizzato nel contesto adiuvante non esclude l'ammissibilità a condizione che non vi siano recidive di malattia entro 12 mesi dal completamento della chemioterapia in tale contesto.
• Parametri di laboratorio inadeguati definiti da:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1.500/μl (1,5x109/L).
• Piastrine < 100.000/μl (100x109/L).
• Emoglobina < 9,0 g/dl o necessità di trasfusioni.
• Clearance della creatinina < 45 ml/min (con metodi istituzionali locali).
• Bilirubina totale al di fuori dei limiti normali:
• ALT e/o AST > 1,5 x ULN in pazienti senza metastasi epatiche.
• ALT e/o AST > 2,5 x ULN in pazienti con metastasi epatiche.
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) > 2, tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) > 50% della deviazione dell'ULN istituzionale.
• Proteinuria di grado 2 CTCAE o superiore.
• Neuropatia sensoriale periferica preesistente di grado CTCAE 2 o superiore.
• Uso di qualsiasi farmaco sperimentale entro 4 settimane dalla randomizzazione.
• Radioterapia nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione.
• Chirurgia maggiore (diversa dalla biopsia) entro 4 settimane prima della randomizzazione.
• Metastasi cerebrali attive o malattia leptomeningea (definita come stabile per <4 settimane, nessun precedente trattamento adeguato con radioterapia, sintomatica, che richiede trattamento con anticonvulsivanti; la terapia con desametasone sarà consentita se somministrata come dose stabile per almeno 4 settimane prima della randomizzazione) .
• - Qualsiasi altro tumore maligno attivo in corso (diverso da carcinoma cutaneo non melanomatoso, carcinoma mammario in situ o carcinoma cervicale in situ, carcinoma prostatico diagnosticato più di 3 anni prima o carcinoma mammario diagnosticato più di 5 anni prima della randomizzazione).
• Infezioni attive o incontrollate o gravi malattie o condizioni mediche che, a parere dello sperimentatore, potrebbero interferire con la partecipazione del paziente allo studio, tra cui:
• Infezione nota attiva o cronica da epatite C e/o B.
• Malattia polmonare interstiziale o polmonite preesistente nota
• Presenza di malattie cardiovascolari significative (es. ipertensione incontrollata, angina instabile, anamnesi di infarto negli ultimi 12 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, insufficienza cardiaca congestizia > NYHA II, grave aritmia cardiaca, versamento pericardico).
• Anomalie gastrointestinali, inclusa l'incapacità di assumere farmaci per via orale, necessità di alimentazione per via endovenosa, ulcera peptica attiva, precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento, qualsiasi comorbilità medica che influenza l'assorbimento gastrointestinale.
• Storia di eventi emorragici o tromboembolici clinicamente significativi negli ultimi 6 mesi.
• Predisposizione ereditaria nota al sanguinamento o alla trombosi.
• Lesioni gravi negli ultimi 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio con guarigione incompleta della ferita e/o intervento chirurgico pianificato durante il periodo di studio in trattamento.
• Abuso di droghe o alcol.
• Anticoagulazione terapeutica (eccetto eparina a basso dosaggio e/o lavaggio con eparina se necessario per il mantenimento del dispositivo endovenoso a permanenza) o terapia antipiastrinica (eccetto terapia a basso dosaggio con acido acetilsalicilico <325 mg al giorno).
• Evidenza radiografica (TC o RM) di tumori cavitari o necrotici o invasione locale dei principali vasi sanguigni da parte del tumore.
• Gravidanza o allattamento; le pazienti di sesso femminile devono avere un test di gravidanza negativo (test beta-HCG nelle urine o nel siero) prima di iniziare il trattamento in studio.
• - Pazienti sessualmente attivi e non disposti a utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico durante lo studio e per almeno tre mesi dopo l'interruzione della terapia in studio (i metodi contraccettivi accettabili dal punto di vista medico includono l'astinenza totale vera*, la sterilizzazione permanente (vedere sezione 7.1.4), contraccettivi ormonali combinati orali, transdermici o intravaginali, iniezioni di metossiprogesterone (ad es. Depo-provera), dispositivi intrauterini con fascia di rame, sistemi intrauterini impregnati di ormoni e partner vasectomizzati; tutti i metodi contraccettivi, ad eccezione dell'astinenza totale, devono essere utilizzati in combinazione con l'uso del preservativo da parte dei partner sessuali maschili).
• Ipersensibilità nota o qualsiasi controindicazione ai farmaci sperimentali, incluso nab-paclitaxel/nintedanib, ai loro eccipienti o ai mezzi di contrasto o ad altri ingredienti tra cui arachidi e soia.

• Pazienti impossibilitati a rispettare il protocollo.

  • Astinenza vera, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione), la dichiarazione di astinenza per la durata dell'esposizione all'IMP e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.