Une étude de phase II de conception Simon en deux étapes pour les patients non-BRCA MBC avec HRD traités avec l'agent unique d'olaparib (NOBROLA)

Critère d'intégration:

Les patients ne sont éligibles à l'inclusion que s'ils répondent à TOUS les critères suivants :

1. Patientes de sexe féminin ≥ 18 ans.
2. Score Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inférieur ou égal à 1.
3. Espérance de vie supérieure ou égale à 16 semaines.
4. Cancer du sein localement avancé ou métastatique confirmé au premier stade. Pour la deuxième étape, les patients de type luminal (RH positif HER2 négatif) seront autorisés.
5. BRCA1 et BRCA2 de type sauvage (lignée germinale). Les variantes dont la signification est inconnue sont éligibles.
6. Les tumeurs doivent présenter une signature HRD selon le test Foundation One de Foundation Medicine. Un échantillon de tumeur fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) du cancer métastatique doit être disponible pour les tests centraux. S'il n'y a pas de confirmation écrite de la disponibilité d'un échantillon de tumeur archivé avant l'inscription, le patient n'est pas éligible pour l'étude.
7. Pas plus de trois (et au moins une) lignes précédentes pour la maladie métastatique. Le traitement antérieur doit inclure des taxanes (un scénario néo/adjuvant est également possible) s'il n'est pas formellement contre-indiqué.
8. Le patient doit avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1. Au moins une lésion, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court > ou égal à 15 mm) avec une tomodensitométrie (TDM) ou une imagerie par résonance magnétique ( IRM) et qui convient à des mesures répétées précises.

9. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 35 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, tel que défini ci-dessous :

   Hématologique : Nombre de globules blancs (GB) > 3,0 x 109/L, nombre absolu de neutrophiles (ANC) > ou égal à 1,5 x 109/L, nombre de plaquettes ≥ 100,0 x 109/L et hémoglobine > 10,0 g/dL (> 6,2 mmol /L) sans transfusion sanguine au cours des 35 derniers jours.

   Hépatique : bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (x LSN) ; phosphatase alcaline (ALP), aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT)) / alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvate sérique (SGPT)) < ou égale à 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale à moins que des métastases hépatiques ne soient présentes auquel cas ils doivent être < ou égaux à 5x LSN.

   Rénal : clairance de la créatinine estimée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault > ou égale à 51 mL/min

10. Le patient a été informé de la nature de l'étude, a accepté de participer et a signé le formulaire de consentement éclairé (ICF) avant de participer à toute activité liée à l'étude
11. Aucune autre tumeur maligne au cours des cinq dernières années, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus
12. Résolution de tous les effets toxiques aigus d'un traitement anticancéreux ou d'interventions chirurgicales antérieurs à la version NCICTCAE 4.03 Grade < ou égal à 1 (à l'exception de l'alopécie ou d'autres toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité du patient à la discrétion de l'investigateur).
13. Post-ménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude et confirmé avant le traitement le jour 1. La post-ménopause est définie comme :

Aménorrhée depuis 1 an ou plus après arrêt des traitements hormonaux exogènes ; Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique pour les femmes de moins de 50 ans ; Ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a > 1 an ; Ménopause induite par la chimiothérapie avec > 1 an d'intervalle depuis les dernières règles ; Stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).

Critère d'exclusion:

Les patients seront exclus de l'étude s'ils répondent à l'UN des critères suivants :

1. RH positif (sur la base des résultats de laboratoire locaux) ou inconnu pour la première étape. Dans la deuxième étape, les patients HER2 négatifs de type luminal seront autorisés.
2. HER2-positif (sur la base des résultats de laboratoire locaux [réalisés par immunohistochimie/hybridation in situ par fluorescence (FISH)] ou inconnu.
3. Cancer du sein localement avancé candidat à un traitement radical.
4. Présente une mutation délétère de la lignée germinale BRCA1 ou BRCA2, déterminée par un test local.
5. Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées. Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire. Le patient peut recevoir une dose stable de corticostéroïdes avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 4 semaines avant le traitement. Patients présentant une compression de la moelle épinière, sauf s'ils sont considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 35 jours.
6. Les patients atteints d'une maladie viscérale symptomatique ne sont pas éligibles.
7. Autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années, sauf : cancer de la peau non mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, carcinome canalaire in situ (CCIS), stade 1, carcinome de l'endomètre de grade 1 ou autres tumeurs solides, y compris les lymphomes (sans atteinte de la moelle osseuse) traitée curativement sans signe de maladie depuis ≥ 5 ans.
8. Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM
9. Avoir subi une intervention chirurgicale majeure (définie comme nécessitant une anesthésie générale) ou une blessure traumatique importante dans les 2 semaines suivant le début du médicament à l'étude, les patients qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une intervention chirurgicale majeure ou les patients pouvant nécessiter une intervention chirurgicale majeure au cours de la étudier.
10. ECG de repos avec QTc > 470 msec à 2 points temporels ou plus sur une période de 24 heures ou antécédents familiaux de syndrome du QT long.
11. Patients recevant une chimiothérapie ou une radiothérapie systémique (sauf pour des raisons palliatives) dans les 3 semaines précédant le traitement à l'étude
12. Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A ou d'inhibiteurs modérés du CYP3A. La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines.
13. Utilisation concomitante d'inducteurs connus du CYP3A puissants ou modérés. La période de sevrage requise avant le début de l'olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
14. Patients considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non maîtrisée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire interstitielle bilatérale étendue sur la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) scanner ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé.
15. Patients immunodéprimés, par exemple, les patients dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
16. Les patients atteints d'hépatite active connue (c.-à-d. Hépatite B ou C).
17. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT).
18. Transfusions de sang total au cours des 120 derniers jours précédant l'entrée dans l'étude (les concentrés de globules rouges et les transfusions de plaquettes sont acceptables, pour le calendrier, reportez-vous au critère d'inclusion n° 9).
19. Sont incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale.
20. Patients présentant des troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
21. Traitement quotidien chronique par corticoïdes à une dose ≥ 10 mg/jour d'équivalent méthylprednisolone (hors stéroïdes inhalés), sauf en cas d'utilisation prophylactique.
22. Les patientes enceintes ou qui allaitent, ou les adultes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception efficace.
23. Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole pendant la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés.
24. Les patients qui ont déjà reçu un inhibiteur de PARP pour quelque raison que ce soit, y compris l'olaparib.
25. Hypersensibilité connue aux excipients de l'olaparib ou à l'un des excipients du produit.
26. Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel du sponsor et/ou au personnel du site de l'étude).
27. Inscription antérieure dans la présente étude.
28. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 3 dernières semaines.