Двухэтапное исследование фазы II Simon Design для пациентов с MBC без BRCA и HRD, получающих монотерапию олапарибом (NOBROLA)

Критерии включения:

Пациенты имеют право на включение, только если они соответствуют ВСЕМ следующим критериям:

1. Пациенты женского пола ≥ 18 лет.
2. Оценка Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ниже или равна 1.
3. Ожидаемая продолжительность жизни больше или равна 16 неделям.
4. Подтвержденный ТН местно-распространенный или метастатический рак молочной железы на первой стадии. На второй этап будут допущены люминальные пациенты (резус-положительные, HER2-отрицательные).
5. BRCA1 и BRCA2 дикого типа (зародышевая линия). Допустимы варианты с неизвестной значимостью.
6. Опухоли должны иметь сигнатуру HRD в соответствии с анализом Foundation One от Foundation Medicine. Фиксированный формалином, залитый парафином (FFPE) образец опухоли из метастатического рака должен быть доступен для централизованного тестирования. Если перед включением в исследование нет письменного подтверждения о наличии архивного образца опухоли, пациент не имеет права на участие в исследовании.
7. Не более трех (и не менее одной) предыдущих строк для метастатического заболевания. Предшествующее лечение должно включать таксаны (возможен также нео/адъювантный сценарий), если нет формальных противопоказаний.
8. Пациент должен иметь измеримое заболевание в соответствии с критериями RECIST 1.1. По крайней мере, одно ранее не облученное поражение, которое может быть точно измерено на исходном уровне как ≥ 10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, короткая ось которых должна быть > или равна 15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии ( МРТ) и который подходит для точных повторных измерений.

9. У пациентов должна быть измерена нормальная функция органов и костного мозга в течение 35 дней до введения исследуемого лечения, как определено ниже:

   Гематологические: количество лейкоцитов (WBC) >3,0 x 109/л, абсолютное количество нейтрофилов (ANC) > или равно 1,5 x 109/л, количество тромбоцитов ≥100,0 x109/л и гемоглобин >10,0 г/дл (>6,2 ммоль). /л) без переливания крови в течение последних 35 дней.

   Печень: билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (х ВГН); щелочная фосфатаза (ЩФ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)) / аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза (SGPT)) < или равна 2,5-кратному установленному верхнему пределу нормы, если нет метастазов в печень в этом случае они должны быть < или равны 5x ULN.

   Почечный: клиренс креатинина, оцененный по уравнению Кокрофта-Голта > или равный 51 мл/мин.

10. Пациент был проинформирован о характере исследования, дал согласие на участие и подписал форму информированного согласия (ICF) до участия в любых мероприятиях, связанных с исследованием.
11. Отсутствие других злокачественных новообразований в течение последних пяти лет, за исключением адекватно пролеченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки.
12. Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей противораковой терапии или хирургических процедур в соответствии с NCICTCAE версии 4.03. Степень < или равна 1 (за исключением алопеции или других токсических эффектов, которые не считаются риском для безопасности пациента по усмотрению исследователя).
13. Постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин детородного возраста: отрицательный результат анализа мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней до введения исследуемого препарата и подтвержденный до начала лечения в 1-й день. Постменопауза определяется как:

Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенного гормонального лечения; Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин моложе 50 лет; Радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями >1 года назад; Индуцированная химиотерапией менопауза с интервалом >1 года после последней менструации; Хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).

Критерий исключения:

Пациенты будут исключены из исследования, если они соответствуют ЛЮБОМУ из следующих критериев:

1. Резус-положительный (по результатам местных лабораторных исследований) или неизвестный для первой стадии. На втором этапе будут допущены люминоподобные HER2-отрицательные пациенты.
2. HER2-положительный (на основании местных лабораторных результатов [выполненных с помощью иммуногистохимии/флуоресцентной гибридизации in situ (FISH)] или неизвестный.
3. Кандидат местно-распространенного рака молочной железы для радикального лечения.
4. Имеет вредную мутацию зародышевой линии BRCA1 или BRCA2, как определено местным тестом.
5. Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг. Сканирования для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется. Пациент может получать стабильную дозу кортикостероидов до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до начала лечения. Пациенты со сдавлением спинного мозга, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 35 дней.
6. Пациенты с симптомами висцерального заболевания не подходят.
7. Другие злокачественные новообразования в течение последних 5 лет, за исключением: адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS), 1-й стадии, 1-й степени рака эндометрия или других солидных опухолей, включая лимфомы (без поражение костного мозга) радикально лечили без признаков заболевания в течение ≥5 лет.
8. Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ
9. Перенесшие серьезную операцию (определяемую как требующая общей анестезии) или серьезное травматическое повреждение в течение 2 недель после начала приема исследуемого препарата, пациенты, которые не оправились от побочных эффектов какой-либо серьезной операции, или пациенты, которым может потребоваться серьезная операция в течение курса лечения. изучение.
10. ЭКГ покоя с QTc > 470 мс в 2 или более временных точках в течение 24-часового периода или в семейном анамнезе синдрома удлиненного интервала QT.
11. Пациенты, получающие любую системную химиотерапию или лучевую терапию (за исключением паллиативных целей) в течение 3 недель до исследуемого лечения.
12. Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A или умеренных ингибиторов CYP3A. Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 2 недели.
13. Одновременное применение известных сильных или умеренных индукторов CYP3A. Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
14. Пациенты считали низкий медицинский риск из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавно перенесенный (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР). сканирование или любое психическое расстройство, которое препятствует получению информированного согласия.
15. Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты, у которых известно, что они являются серологически положительными в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
16. Пациенты с известным активным гепатитом (т. гепатит В или С).
17. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT).
18. Переливание цельной крови в течение последних 120 дней до включения в исследование (допускаются переливания эритроцитарной массы и тромбоцитов, сроки см. в критериях включения №9).
19. Не могут проглотить перорально введенное лекарство.
20. Пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
21. Длительное ежедневное лечение кортикостероидами в дозе ≥ 10 мг/сут, эквивалентной метилпреднизолону (за исключением ингаляционных стероидов), за исключением профилактического применения.
22. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или взрослые репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контроля над рождаемостью.
23. Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и осмотры.
24. Пациенты, которые ранее получали любой ингибитор PARP по любой причине, включая олапариб.
25. Известная гиперчувствительность к вспомогательным веществам олапариба или любому из вспомогательных веществ продукта.
26. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу спонсора, так и к персоналу в исследовательском центре).
27. Предыдущая регистрация в настоящем исследовании.
28. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 3 недель.