Un estudio de fase II de diseño Simon de dos etapas para pacientes con MBC no BRCA con HRD tratados con el agente único de olaparib (NOBROLA)

Criterios de inclusión:

Los pacientes son elegibles para la inclusión solo si cumplen con TODOS los siguientes criterios:

1. Pacientes mujeres ≥ 18 años de edad.
2. Puntuación del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferior o igual a 1.
3. Esperanza de vida mayor o igual a 16 semanas.
4. TN confirmado Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico en primera etapa. Para la segunda etapa se permitirán pacientes tipo luminal (RH-positivo HER2-negativo).
5. BRCA1 y BRCA2 de tipo salvaje (línea germinal). Las variantes con significado desconocido son elegibles.
6. Los tumores deben exhibir una firma HRD de acuerdo con el ensayo Foundation One de Foundation Medicine. La muestra de tumor fijada en formalina e incluida en parafina (FFPE) del cáncer metastásico debe estar disponible para la prueba central. Si no hay una confirmación por escrito de la disponibilidad de una muestra de tumor archivada antes de la inscripción, el paciente no es elegible para el estudio.
7. No más de tres (y al menos una) líneas previas a la enfermedad metastásica. El tratamiento previo debe incluir taxanos (también es posible el escenario neo/adyuvante) si no está formalmente contraindicado.
8. El paciente debe tener una enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1. Al menos una lesión, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio como ≥ 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto > o igual a 15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética ( MRI) y que es adecuado para mediciones repetidas precisas.

9. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea medida dentro de los 35 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, como se define a continuación:

   Hematológicos: recuento de glóbulos blancos (WBC) >3,0 x 109/L, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > o igual a 1,5 x 109/L, recuento de plaquetas ≥100,0 x109/L y hemoglobina >10,0 g/dL (>6,2 mmol /L) sin transfusión de sangre en los últimos 35 días.

   Hepático: bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (x LSN); fosfatasa alcalina (ALP), aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámica oxaloacética sérica (SGOT)) / alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámica piruvato sérica (SGPT)) < o igual a 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas en cuyo caso deben ser < o iguales a 5x ULN.

   Renal: aclaramiento de creatinina estimado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault de > o igual a 51 ml/min

10. El paciente ha sido informado sobre la naturaleza del estudio, ha aceptado participar y ha firmado el formulario de consentimiento informado (ICF) antes de participar en cualquier actividad relacionada con el estudio.
11. Ningún otro cáncer en los últimos cinco años, excepto el cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente o el carcinoma in situ del cuello uterino.
12. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de tratamientos anticancerígenos o procedimientos quirúrgicos previos a NCICTCAE versión 4.03 Grado < o igual a 1 (excepto alopecia u otras toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad para el paciente a criterio del investigador).
13. Posmenopáusicas o evidencia de no tener hijos para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento el día 1. La posmenopausia se define como:

Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos; Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años; Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año; Menopausia inducida por quimioterapia con >1 año de intervalo desde la última menstruación; Esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).

Criterio de exclusión:

Los pacientes serán excluidos del estudio si cumplen CUALQUIERA de los siguientes criterios:

1. RH positivo (basado en resultados de laboratorio locales) o desconocido para la primera etapa. En la segunda etapa, se permitirán pacientes luminal-like HER2-negativos.
2. HER2 positivo (basado en resultados de laboratorio locales [realizados por inmunohistoquímica/hibridación in situ con fluorescencia (FISH)] o desconocido.
3. Cáncer de mama localmente avanzado candidato a un tratamiento radical.
4. Tiene una mutación nociva de BRCA1 o BRCA2 en la línea germinal según lo determinado por una prueba local.
5. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio siempre que estos se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento. Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 35 días.
6. Los pacientes con enfermedad visceral sintomática no son elegibles.
7. Otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (DCIS), estadio 1, carcinoma endometrial grado 1 u otros tumores sólidos, incluidos linfomas (sin afectación de la médula ósea) tratada curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≥5 años.
8. Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de MDS/AML
9. Haber tenido una cirugía mayor (definida como que requiere anestesia general) o una lesión traumática significativa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio, pacientes que no se han recuperado de los efectos secundarios de cualquier cirugía mayor o pacientes que pueden requerir cirugía mayor durante el curso del estudiar.
10. ECG en reposo con QTc > 470 mseg en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas o antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
11. Pacientes que reciben cualquier quimioterapia o radioterapia sistémica (excepto por razones paliativas) dentro de las 3 semanas anteriores al tratamiento del estudio
12. Uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A o inhibidores moderados de CYP3A. El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas.
13. Uso concomitante de inductores de CYP3A potentes o moderados conocidos. El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
14. Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en la tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) escáner o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
15. Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
16. Pacientes con hepatitis activa conocida (es decir, hepatitis B o C).
17. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT).
18. Transfusiones de sangre total en los últimos 120 días antes del ingreso al estudio (se aceptan transfusiones de concentrados de glóbulos rojos y plaquetas; para conocer el momento, consulte el criterio de inclusión n.º 9).
19. No pueden tragar medicamentos administrados por vía oral.
20. Pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción del medicamento del estudio.
21. Tratamiento diario crónico con corticoides a dosis ≥ 10 mg/día equivalente de metilprednisolona (excluyendo esteroides inhalados), excepto para uso profiláctico.
22. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando, o adultos con potencial reproductivo que no están usando métodos anticonceptivos efectivos.
23. Pacientes que no deseen o no puedan cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.
24. Pacientes que hayan recibido previamente algún inhibidor de PARP por cualquier motivo, incluido olaparib.
25. Hipersensibilidad conocida a los excipientes de olaparib o a alguno de los excipientes del producto.
26. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal del patrocinador como al personal del sitio del estudio).
27. Inscripción previa en el presente estudio.
28. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 3 semanas.