Eine zweistufige Simon-Design-Phase-II-Studie für Nicht-BRCA-MBC-Patienten mit HRD, die mit Olaparib-Monotherapie behandelt wurden (NOBROLA)

Einschlusskriterien:

Patienten können nur aufgenommen werden, wenn sie ALLE folgenden Kriterien erfüllen:

1. Weibliche Patienten ≥ 18 Jahre.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Score kleiner oder gleich 1.
3. Lebenserwartung größer oder gleich 16 Wochen.
4. Bestätigter TN lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs im ersten Stadium. Für die zweite Stufe werden luminalähnliche Patienten (RH-positiv, HER2-negativ) zugelassen.
5. Wildtyp BRCA1 und BRCA2 (Keimbahn). Varianten mit unbekannter Bedeutung sind zulässig.
6. Tumore müssen eine HRD-Signatur gemäß dem Foundation One-Assay von Foundation Medicine aufweisen. Eine in Formalin fixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorprobe des metastasierten Krebses muss für zentrale Tests verfügbar sein. Wenn vor der Aufnahme keine schriftliche Bestätigung der Verfügbarkeit einer archivierten Tumorprobe vorliegt, ist der Patient nicht für die Studie geeignet.
7. Nicht mehr als drei (und mindestens eine) vorherige Linie für die metastasierte Erkrankung. Die vorherige Behandlung muss Taxane umfassen (neo/adjuvantes Szenario ist ebenfalls möglich), wenn nicht formal kontraindiziert.
8. Der Patient muss eine messbare Erkrankung gemäß den RECIST 1.1-Kriterien haben. Mindestens eine zuvor nicht bestrahlte Läsion, die zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (mit Ausnahme von Lymphknoten, die eine kurze Achse von > oder gleich 15 mm haben müssen) genau mit ≥ 10 mm im längsten Durchmesser gemessen werden kann ( MRT) und das für genaue Wiederholungsmessungen geeignet ist.

9. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, gemessen innerhalb von 35 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung, wie unten definiert:

   Hämatologisch: Leukozytenzahl (WBC) > 3,0 x 109/l, absolute Neutrophilenzahl (ANC) > oder gleich 1,5 x 109/l, Thrombozytenzahl ≥ 100,0 x 109/l und Hämoglobin > 10,0 g/dl (> 6,2 mmol /L) ohne Bluttransfusion in den letzten 35 Tagen.

   Leber: Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwertes (x ULN); alkalische Phosphatase (ALP), Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)) / Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) < oder gleich dem 2,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor in diesem Fall müssen sie < oder gleich 5x ULN sein.

   Nieren: Kreatinin-Clearance, geschätzt unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung von > oder gleich 51 ml/min

10. Der Patient wurde über die Art der Studie informiert und hat der Teilnahme zugestimmt und die Einverständniserklärung (ICF) vor der Teilnahme an studienbezogenen Aktivitäten unterzeichnet
11. Keine anderen Malignome innerhalb der letzten fünf Jahre, außer angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
12. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen früherer Krebstherapien oder chirurgischer Eingriffe auf NCICTCAE Version 4.03 Grad < oder gleich 1 (außer Alopezie oder andere Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfers nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen werden).
13. Postmenopausal oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status bei Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments und bestätigt vor der Behandlung am Tag 1. Postmenopause ist definiert als:

Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung; Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50; Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr; Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Intervall von >1 Jahr seit der letzten Menstruation; Chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie).

Ausschlusskriterien:

Patienten werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie EINES der folgenden Kriterien erfüllen:

1. RH-positiv (basierend auf lokalen Laborergebnissen) oder unbekannt für die erste Stufe. In der zweiten Stufe werden luminal-ähnliche HER2-negative Patienten zugelassen.
2. HER2-positiv (basierend auf lokalen Laborergebnissen [durchgeführt durch Immunhistochemie/Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)] oder unbekannt.
3. Lokal fortgeschrittener Brustkrebskandidat für eine radikale Behandlung.
4. Hat eine schädliche Keimbahn-BRCA1- oder BRCA2-Mutation, wie durch einen lokalen Test festgestellt.
5. Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurde. Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung für 35 Tage vorliegen.
6. Patienten mit symptomatischer viszeraler Erkrankung sind nicht teilnahmeberechtigt.
7. Andere Malignome innerhalb der letzten 5 Jahre außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS), Stadium 1, Grad 1 Endometriumkarzinom oder andere solide Tumore, einschließlich Lymphome (ohne Knochenmarkbeteiligung), die kurativ behandelt wurden, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥5 Jahre.
8. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten
9. eine größere Operation (definiert als Vollnarkose erforderlich) oder eine signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienmedikation hatten, Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben, oder Patienten, die im Verlauf der Studie möglicherweise eine größere Operation benötigen lernen.
10. Ruhe-EKG mit QTc > 470 ms zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb eines Zeitraums von 24 Stunden oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom.
11. Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor Studienbehandlung eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) erhalten
12. Gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer oder mäßiger CYP3A-Hemmer. Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen.
13. Gleichzeitige Anwendung bekannter starker oder mäßiger CYP3A-Induktoren. Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
14. Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft wurden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich aufgetretener (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Kompression des Rückenmarks, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT). Scan oder eine psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet.
15. Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind.
16. Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C).
17. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT).
18. Vollbluttransfusionen in den letzten 120 Tagen vor Eintritt in die Studie (Transfusionen mit gepackten roten Blutkörperchen und Blutplättchen sind akzeptabel, für den Zeitpunkt siehe Einschlusskriterium Nr. 9).
19. Sind nicht in der Lage, oral verabreichte Medikamente zu schlucken.
20. Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
21. Chronische tägliche Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von ≥ 10 mg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent (ausgenommen inhalative Steroide), außer zur prophylaktischen Anwendung.
22. Schwangere oder stillende Patientinnen oder gebärfähige Erwachsene, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden.
23. Patienten, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen.
24. Patienten, die zuvor aus irgendeinem Grund einen PARP-Hemmer erhalten haben, einschließlich Olaparib.
25. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Olaparib-Hilfsstoffe oder einen der Hilfsstoffe des Produkts.
26. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das Personal des Sponsors als auch für das Personal am Studienzentrum).
27. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie.
28. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 3 Wochen.