Dwuetapowe badanie fazy II Simon Design dla pacjentów z MBC bez BRCA z HRD leczonych olaparybem w monoterapii (NOBROLA)

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci kwalifikują się do włączenia tylko wtedy, gdy spełniają WSZYSTKIE następujące kryteria:

1. Pacjentki w wieku ≥ 18 lat.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) uzyskała wynik niższy lub równy 1.
3. Oczekiwana długość życia większa lub równa 16 tygodni.
4. Potwierdzony miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak piersi TN w pierwszym stadium. Do drugiego etapu zostaną dopuszczeni pacjenci z luminalem (RH-dodatni, HER2-ujemny).
5. BRCA1 i BRCA2 typu dzikiego (linia zarodkowa). Kwalifikują się warianty o nieznanym znaczeniu.
6. Guzy muszą wykazywać sygnaturę HRD zgodnie z testem Foundation One firmy Foundation Medicine. Próbka guza utrwalona w formalinie i zatopiona w parafinie (FFPE) z raka przerzutowego musi być dostępna do badań centralnych. Jeśli przed włączeniem nie ma pisemnego potwierdzenia dostępności zarchiwizowanej próbki guza, pacjent nie kwalifikuje się do badania.
7. Nie więcej niż trzy (i co najmniej jedna) poprzednia linia choroby przerzutowej. Wcześniejsze leczenie musi obejmować taksany (możliwy jest również scenariusz neo/adjuwantowy), jeśli nie ma formalnych przeciwwskazań.
8. Pacjent musi mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami RECIST 1.1. Co najmniej jedna zmiana, wcześniej nienaświetlana, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako ≥ 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś > lub równą 15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego ( MRI) i który jest odpowiedni do dokładnych powtarzanych pomiarów.

9. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego mierzoną w ciągu 35 dni przed podaniem badanego leku, jak określono poniżej:

   Hematologiczne: liczba białych krwinek (WBC) >3,0 x 109/l, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > lub równa 1,5 x 109/l, liczba płytek krwi ≥100,0 x109/l i hemoglobina >10,0 g/dl (>6,2 mmol /L) bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 35 dni.

   Wątroba: bilirubina ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (x GGN); fosfataza alkaliczna (ALP), aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)) / aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy) < lub równe 2,5 x górna granica normy, chyba że występują przerzuty do wątroby w takim przypadku muszą być < lub równe 5x GGN.

   Nerki: klirens kreatyniny oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta > lub równy 51 ml/min

10. Pacjent został poinformowany o charakterze badania i wyraził zgodę na udział oraz podpisał formularz świadomej zgody (ICF) przed udziałem w jakichkolwiek czynnościach związanych z badaniem
11. Brak innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich pięciu lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy
12. Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej lub zabiegów chirurgicznych do poziomu 4.03 NCICTCAE w wersji < lub równej 1 (z wyjątkiem łysienia lub innych działań toksycznych, które według uznania badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta).
13. Postmenopauza lub dowód niezdolności do zajścia w ciążę u kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku i potwierdzony przed leczeniem w dniu 1. Okres pomenopauzalny definiuje się jako:

brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po zaprzestaniu stosowania egzogennej terapii hormonalnej; Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia; wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu; Menopauza wywołana chemioterapią z przerwą >1 roku od ostatniej miesiączki; Sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci zostaną wykluczeni z badania, jeśli spełnią DOWOLNE z poniższych kryteriów:

1. Rh-dodatni (na podstawie lokalnych wyników laboratoryjnych) lub nieznany dla pierwszego etapu. W drugim etapie dopuszczeni zostaną pacjenci z HER2-ujemnymi podobnymi do światła.
2. HER2-dodatni (na podstawie lokalnych wyników laboratoryjnych [wykonanych metodą immunohistochemii/fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH)] lub nieznany.
3. Miejscowo zaawansowany rak piersi kandydat do leczenia radykalnego.
4. Ma szkodliwą mutację linii zarodkowej BRCA1 lub BRCA2, jak określono w lokalnym teście.
5. Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. Pacjent może otrzymać stabilną dawkę kortykosteroidów przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali ostateczne leczenie z tego powodu i dowody na klinicznie stabilną chorobę przez 35 dni.
6. Pacjenci z objawową chorobą trzewną nie kwalifikują się.
7. Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ (DCIS), raka endometrium stopnia 1, stopnia 1 lub innych guzów litych, w tym chłoniaków (bez zajęcie szpiku kostnego) leczonych wyleczalnie bez objawów choroby przez ≥5 lat.
8. Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami wskazującymi na MDS/AML
9. przebyli poważną operację (zdefiniowaną jako wymagającą znieczulenia ogólnego) lub poważny uraz urazowy w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, pacjenci, którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych jakiejkolwiek poważnej operacji lub pacjenci, którzy mogą wymagać poważnej operacji w trakcie badania badanie.
10. Spoczynkowe EKG z odstępem QTc > 470 ms w 2 lub więcej punktach czasowych w ciągu 24 godzin lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego QT.
11. Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek systemową chemioterapię lub radioterapię (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych) w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
12. Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie.
13. Jednoczesne stosowanie znanych silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A. Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych leków.
14. Pacjenci uważani za pacjentów o niskim ryzyku medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub czynnej, niekontrolowanej infekcji. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane duże napady padaczkowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległą obustronną śródmiąższową chorobę płuc w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT) skan lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne, które uniemożliwia uzyskanie świadomej zgody.
15. Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
16. Pacjenci ze stwierdzonym czynnym zapaleniem wątroby (tj. wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C).
17. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT).
18. Transfuzje krwi pełnej w ciągu ostatnich 120 dni przed włączeniem do badania (dopuszczalne są transfuzje koncentratu krwinek czerwonych i płytek krwi, czas patrz kryteria włączenia nr 9).
19. Nie są w stanie połykać leków podawanych doustnie.
20. Pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
21. Przewlekłe codzienne leczenie kortykosteroidami w dawce równoważnej ≥ 10 mg/dobę metyloprednizolonu (z wyłączeniem steroidów wziewnych), z wyjątkiem stosowania profilaktycznego.
22. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod kontroli urodzeń.
23. Pacjenci, którzy nie chcą lub nie mogą przestrzegać protokołu w czasie trwania badania, w tym w trakcie leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań.
24. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali jakikolwiek inhibitor PARP z jakiegokolwiek powodu, w tym olaparyb.
25. Znana nadwrażliwość na substancję pomocniczą olaparybu lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu.
26. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu sponsora, jak i personelu ośrodka badawczego).
27. Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu.
28. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 3 tygodni.