Et to-trins Simon Design fase II-studie for ikke-BRCA MBC-patienter med HRD behandlet med Olaparib Single Agent (NOBROLA)

Inklusionskriterier:

Patienter er kun berettiget til inklusion, hvis de opfylder ALLE følgende kriterier:

1. Kvindelige patienter ≥ 18 år.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score lavere eller lig med 1.
3. Forventet levetid større eller lig med 16 uger.
4. Bekræftet TN lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft i første fase. For anden fase vil luminal-lignende patienter (RH-positive HER2-negative) blive tilladt.
5. Vildtype BRCA1 og BRCA2 (kimlinje). Varianter med ukendt betydning er kvalificerede.
6. Tumorer skal udvise en HRD-signatur i henhold til Foundation Medicines Foundation One-assay. Formalinfikseret, paraffinindlejret (FFPE) tumorprøve fra den metastatiske cancer skal være tilgængelig for central testning. Hvis der ikke er en skriftlig bekræftelse af tilgængeligheden af ​​en arkiveret tumorprøve før tilmelding, er patienten ikke kvalificeret til undersøgelsen.
7. Ikke mere end tre (og mindst én) tidligere linjer for den metastatiske sygdom. Tidligere behandling skal omfatte taxaner (neo/adjuverende scenarie er også muligt), hvis det ikke formelt er kontraindiceret.
8. Patienten skal have målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 kriterier. Mindst én læsion, ikke tidligere bestrålet, der kan måles nøjagtigt ved baseline som ≥ 10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse > eller lig med 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse ( MRI) og som er velegnet til nøjagtige gentagne målinger.

9. Patienter skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion målt inden for 35 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor:

   Hæmatologisk: Antal hvide blodlegemer (WBC) >3,0 x 109/L, absolut neutrofiltal (ANC) > eller lig med 1,5 x 109/L, blodpladetal ≥100,0 x109/L og hæmoglobin >10,0 g/dL (>6,2 mmol) /L) uden blodtransfusion inden for de seneste 35 dage.

   Lever: bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre normalgrænse (x ULN); alkalisk fosfatase (ALP), aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddiketransaminase (SGOT)) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminase (SGPT)) < eller lig med 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede i hvilket tilfælde de skal være < eller lig med 5x ULN.

   Nyre: kreatininclearance estimeret ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen på > eller lig med 51 ml/min.

10. Patienten er blevet informeret om undersøgelsens art og har indvilliget i at deltage og underskrevet formularen Informed Consent (ICF) forud for deltagelse i undersøgelsesrelaterede aktiviteter
11. Ingen andre maligniteter inden for de seneste fem år bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen
12. Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere anti-cancerterapi eller kirurgiske procedurer til NCICTCAE version 4.03 Grade < eller lig med 1 (undtagen alopeci eller andre toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten efter investigatorens skøn).
13. Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling og bekræftet før behandling på dag 1. Postmenopausal er defineret som:

Amenoré i 1 år eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger; Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i det postmenopausale område for kvinder under 50; Strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for >1 år siden; Kemoterapi-induceret overgangsalder med >1 års interval siden sidste menstruation; Kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).

Ekskluderingskriterier:

Patienter vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis de opfylder NOGET af følgende kriterier:

1. RH-positiv (baseret på lokale laboratorieresultater) eller ukendt for første fase. I anden fase vil luminal-lignende HER2-negative patienter blive tilladt.
2. HER2-positiv (baseret på lokale laboratorieresultater [udført ved immunhistokemi/fluorescens in situ hybridisering (FISH)] eller ukendt.
3. Lokalt fremskreden brystkræftkandidat til en radikal behandling.
4. Har skadelig kimlinie BRCA1 eller BRCA2 mutation som bestemt ved lokal test.
5. Patienter med symptomatiske ukontrollerede hjernemetastaser. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. Patienten kan modtage en stabil dosis kortikosteroider før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandlingen. Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 35 dage.
6. Patienter med symptomatisk visceral sygdom er ikke kvalificerede.
7. Anden malignitet inden for de sidste 5 år undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1, grad 1 endometriecarcinom eller andre solide tumorer inklusive lymfomer (uden knoglemarvspåvirkning) behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥5 år.
8. Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på MDS/AML
9. Har haft en større operation (defineret som krævende generel anæstesi) eller betydelig traumatisk skade inden for 2 uger efter start af studielægemidlet, patienter, der ikke er kommet sig over bivirkningerne fra nogen større operation, eller patienter, der kan kræve større operation i løbet af undersøgelse.
10. Hvile-EKG med QTc > 470 msek på 2 eller flere tidspunkter inden for en 24-timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
11. Patienter, der modtager systemisk kemoterapi eller strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager) inden for 3 uger før studiebehandlingen
12. Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere eller moderate CYP3A-hæmmere. Den påkrævede udvaskningsperiode før start af olaparib er 2 uger.
13. Samtidig brug af kendte stærke eller moderate CYP3A-inducere. Den nødvendige udvaskningsperiode før start med olaparib er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.
14. Patienter betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldslidelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på højopløsningscomputertomografi (HRCT) scanning eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.
15. Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der vides at være serologisk positive for human immundefektvirus (HIV).
16. Patienter med kendt aktiv hepatitis (dvs. Hepatitis B eller C).
17. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT).
18. Fuldblodstransfusioner inden for de sidste 120 dage før start til undersøgelsen (pakkede røde blodlegemer og blodpladetransfusioner er acceptable, for timing henvises til inklusionskriterier nr. 9).
19. Er ude af stand til at sluge oralt administreret medicin.
20. Patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
21. Kronisk daglig behandling med kortikosteroider med en dosis på ≥ 10 mg/dag methylprednisolonækvivalent (eksklusive inhalerede steroider), undtagen til profylaksebrug.
22. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller voksne med reproduktionspotentiale, som ikke bruger effektive præventionsmetoder.
23. Patienter, der er uvillige til eller ude af stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser.
24. Patienter, der tidligere har modtaget en PARP-hæmmer af en eller anden grund, inklusive olaparib.
25. Kendt overfølsomhed over for olaparib hjælpestoffer eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet.
26. Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både sponsorpersonale og/eller personale på undersøgelsesstedet).
27. Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse.
28. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 3 uger.