Uno studio Simon Design di fase II in due fasi per pazienti affetti da MBC non BRCA con HRD trattati con olaparib come singolo agente (NOBROLA)

Criterio di inclusione:

I pazienti sono idonei per l'inclusione solo se soddisfano TUTTI i seguenti criteri:

1. Pazienti di sesso femminile di età ≥ 18 anni.
2. Punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) inferiore o uguale a 1.
3. Aspettativa di vita maggiore o uguale a 16 settimane.
4. Carcinoma mammario TN localmente avanzato o metastatico confermato nel primo stadio. Per la seconda fase saranno ammesse le pazienti luminal-like (RH-positivo HER2-negativo).
5. Tipo selvaggio BRCA1 e BRCA2 (linea germinale). Sono ammissibili varianti con significato sconosciuto.
6. I tumori devono esibire una firma HRD secondo il test Foundation One di Foundation Medicine. Il campione di tumore fissato in formalina, incluso in paraffina (FFPE) dal cancro metastatico deve essere disponibile per il test centrale. Se non c'è una conferma scritta della disponibilità di un campione di tumore archiviato prima dell'arruolamento, il paziente non è idoneo per lo studio.
7. Non più di tre (e almeno una) linee precedenti per la malattia metastatica. Il trattamento precedente deve includere taxani (è possibile anche uno scenario neo/adiuvante) se non formalmente controindicato.
8. Il paziente deve avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1. Almeno una lesione, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere asse corto > o uguale a 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica ( MRI) e che è adatto per misurazioni ripetute accurate.

9. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 35 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

   Ematologici: conta leucocitaria (WBC) >3,0 x 109/L, conta assoluta dei neutrofili (ANC) > o uguale a 1,5 x 109/L, conta piastrinica ≥100,0 x109/L ed emoglobina >10,0 g/dL (>6,2 mmol /L) senza trasfusioni di sangue negli ultimi 35 giorni.

   Epatico: bilirubina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (x ULN); fosfatasi alcalina (ALP), aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi (SGOT))/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi (SGPT)) < o uguale a 2,5 volte il limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche nel qual caso devono essere < o uguali a 5x ULN.

   Renale: clearance della creatinina stimata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault > o uguale a 51 ml/min

10. Il paziente è stato informato sulla natura dello studio, ha accettato di partecipare e ha firmato il modulo di consenso informato (ICF) prima della partecipazione a qualsiasi attività correlata allo studio
11. Nessun altro tumore maligno negli ultimi cinque anni ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato o del carcinoma in situ della cervice
12. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di precedenti terapie antitumorali o procedure chirurgiche a NCICTCAE versione 4.03 Grado < o uguale a 1 (eccetto alopecia o altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione dello sperimentatore).
13. - Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su urine o siero negativo entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1. La postmenopausa è definita come:

Amenorrea da 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni; Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni; Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa; Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo >1 anno dall'ultima mestruazione; Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).

Criteri di esclusione:

I pazienti saranno esclusi dallo studio se soddisfano QUALSIASI dei seguenti criteri:

1. RH-positivo (basato su risultati di laboratorio locali) o sconosciuto per il primo stadio. Nella seconda fase saranno ammesse le pazienti HER2-negative simil-luminali.
2. HER2-positivo (basato su risultati di laboratorio locali [eseguiti mediante immunoistochimica/ibridazione in situ fluorescente (FISH)] o sconosciuto.
3. Cancro al seno localmente avanzato candidato a un trattamento radicale.
4. Ha una mutazione BRCA1 o BRCA2 germinale deleteria come determinato dal test locale.
5. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 35 giorni.
6. I pazienti con malattia viscerale sintomatica non sono ammissibili.
7. Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni ad eccezione di: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma della cervice in situ trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS), stadio 1, carcinoma dell'endometrio di grado 1 o altri tumori solidi inclusi linfomi (senza interessamento del midollo osseo) trattati curativamente senza evidenza di malattia per ≥5 anni.
8. Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML
9. Hanno subito un intervento chirurgico maggiore (definito come richiedente anestesia generale) o una lesione traumatica significativa entro 2 settimane dall'inizio del farmaco in studio, pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di qualsiasi intervento chirurgico importante o pazienti che potrebbero richiedere un intervento chirurgico importante durante il corso del studia.
10. ECG a riposo con QTc > 470 msec su 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo.
11. Pazienti sottoposti a qualsiasi chemioterapia o radioterapia sistemica (eccetto per motivi palliativi) entro 3 settimane prima del trattamento in studio
12. Uso concomitante di noti forti inibitori del CYP3A o moderati inibitori del CYP3A. Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane.
13. Uso concomitante di noti induttori forti o moderati del CYP3A. Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
14. Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare non controllata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore non controllato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
15. Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
16. Pazienti con epatite attiva nota (es. epatite B o C).
17. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).
18. Trasfusioni di sangue intero negli ultimi 120 giorni prima dell'ingresso nello studio (sono accettabili trasfusioni di globuli rossi concentrati e di piastrine, per la tempistica fare riferimento al criterio di inclusione n.9).
19. Non sono in grado di deglutire farmaci somministrati per via orale.
20. Pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
21. Trattamento giornaliero cronico con corticosteroidi con una dose di ≥ 10 mg/die di metilprednisolone equivalente (esclusi gli steroidi inalatori), ad eccezione dell'uso profilattico.
22. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano metodi di controllo delle nascite efficaci.
23. Pazienti che non vogliono o non sono in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati.
24. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza qualsiasi inibitore di PARP per qualsiasi motivo, incluso olaparib.
25. Ipersensibilità nota agli eccipienti di olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.
26. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale dello sponsor che/o al personale del centro di studio).
27. Precedente iscrizione al presente studio.
28. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 3 settimane.