Een Simon Design Fase II-studie in twee fasen voor niet-BRCA MBC-patiënten met HRD behandeld met olaparib monotherapie (NOBROLA)

Inclusiecriteria:

Patiënten komen alleen in aanmerking voor opname als ze aan ALLE volgende criteria voldoen:

1. Vrouwelijke patiënten ≥ 18 jaar.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) scoort lager of gelijk aan 1.
3. Levensverwachting groter dan of gelijk aan 16 weken.
4. Bevestigde TN lokaal gevorderde of uitgezaaide borstkanker in de eerste fase. Voor de tweede fase zijn luminaalachtige patiënten (RH-positief HER2-negatief) toegestaan.
5. Wild type BRCA1 en BRCA2 (kiembaan). Varianten met onbekende betekenis komen in aanmerking.
6. Tumoren moeten een HRD-signatuur vertonen volgens de Foundation One-assay van Foundation Medicine. In formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumormonster van de uitgezaaide kanker moet beschikbaar zijn voor centraal onderzoek. Als er vóór inschrijving geen schriftelijke bevestiging is van de beschikbaarheid van een gearchiveerd tumormonster, komt de patiënt niet in aanmerking voor het onderzoek.
7. Niet meer dan drie (en minstens één) eerdere regels voor de uitgezaaide ziekte. Eerdere behandeling moet taxanen omvatten (neo/adjuvant scenario is ook mogelijk) indien niet formeel gecontra-indiceerd.
8. De patiënt moet een meetbare ziekte hebben volgens de RECIST 1.1-criteria. Ten minste één laesie, niet eerder bestraald, die bij aanvang nauwkeurig kan worden gemeten als ≥ 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as van > of gelijk aan 15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming ( MRI) en geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen.

9. Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, gemeten binnen 35 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling, zoals hieronder gedefinieerd:

   Hematologisch: aantal witte bloedcellen (WBC) >3,0 x 109/l, absoluut aantal neutrofielen (ANC) > of gelijk aan 1,5 x 109/l, aantal bloedplaatjes ≥100,0 x109/l en hemoglobine >10,0 g/dl (>6,2 mmol /L) zonder bloedtransfusie in de afgelopen 35 dagen.

   Lever: bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (x ULN); alkalische fosfatase (ALP), aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT)) / alanine-aminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT)) < of gelijk aan 2,5 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij levermetastasen aanwezig zijn in welk geval ze < of gelijk aan 5x ULN moeten zijn.

   Nier: creatinineklaring geschat met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking van > of gelijk aan 51 ml/min

10. Patiënt is geïnformeerd over de aard van het onderzoek en heeft ermee ingestemd deel te nemen, en heeft het Informed Consent-formulier (ICF) ondertekend voorafgaand aan deelname aan studiegerelateerde activiteiten
11. Geen andere maligniteiten in de afgelopen vijf jaar behalve adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker of carcinoma in situ van de cervix
12. Herstel van alle acute toxische effecten van eerdere antikankertherapie of chirurgische ingrepen naar NCICTCAE versie 4.03 Graad < of gelijk aan 1 (behalve alopecia of andere toxiciteiten die naar oordeel van de onderzoeker niet als een veiligheidsrisico voor de patiënt worden beschouwd).
13. Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden: negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling en bevestigd voorafgaand aan behandeling op dag 1. Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als:

Amenorroïsch gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen; Luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50; Stralingsgeïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden; Chemotherapie-geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie; Chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).

Uitsluitingscriteria:

Patiënten worden uitgesloten van het onderzoek als ze voldoen aan EEN van de volgende criteria:

1. RV-positief (gebaseerd op lokale laboratoriumresultaten) of onbekend voor de eerste fase. In de tweede fase worden luminal-achtige HER2-negatieve patiënten toegelaten.
2. HER2-positief (gebaseerd op lokale laboratoriumresultaten [uitgevoerd door immunohistochemie/fluorescentie in situ hybridisatie (FISH)] of onbekend.
3. Lokaal gevorderde borstkanker kandidaat voor een radicale behandeling.
4. Heeft een schadelijke BRCA1- of BRCA2-mutatie in de kiembaan, zoals bepaald door lokale tests.
5. Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig. De patiënt kan voor en tijdens het onderzoek een stabiele dosis corticosteroïden krijgen, mits hiermee ten minste 4 weken vóór de behandeling is begonnen. Patiënten met compressie van het ruggenmerg, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en bewijs van klinisch stabiele ziekte gedurende 35 dagen.
6. Patiënten met symptomatische viscerale aandoeningen komen niet in aanmerking.
7. Andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in situ baarmoederhalskanker, ductaal carcinoom in situ (DCIS), stadium 1, graad 1 endometriumcarcinoom of andere solide tumoren waaronder lymfomen (zonder betrokkenheid van het beenmerg) curatief behandeld zonder tekenen van ziekte gedurende ≥5 jaar.
8. Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op MDS/AML
9. een grote operatie hebben ondergaan (gedefinieerd als waarvoor algehele anesthesie nodig is) of significant traumatisch letsel hebben gehad binnen 2 weken na de start van het onderzoeksgeneesmiddel, patiënten die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een grote operatie of patiënten die mogelijk een grote operatie nodig hebben in de loop van de studie.
10. Rust-ECG met QTc > 470 msec op 2 of meer tijdstippen binnen een periode van 24 uur of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
11. Patiënten die systemische chemotherapie of radiotherapie krijgen (behalve om palliatieve redenen) binnen 3 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling
12. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers of matige CYP3A-remmers. De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 2 weken.
13. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke of matige CYP3A-inductoren. De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.
14. Patiënten beschouwden een laag medisch risico als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op High Resolution Computed Tomography (HRCT) scan of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt.
15. Immuungecompromitteerde patiënten, bijvoorbeeld patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
16. Patiënten met bekende actieve hepatitis (d.w.z. hepatitis B of C).
17. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT).
18. Volbloedtransfusies in de laatste 120 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (verpakte rode bloedcellen en transfusies van bloedplaatjes zijn acceptabel, voor timing zie inclusiecriterium nr. 9).
19. Oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken.
20. Patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoren.
21. Chronische dagelijkse behandeling met corticosteroïden met een dosis van ≥ 10 mg/dag methylprednisolonequivalent (exclusief inhalatiesteroïden), behalve voor profylaxe.
22. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of volwassen vrouwen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptie gebruiken.
23. Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken.
24. Patiënten die om welke reden dan ook eerder een PARP-remmer hebben gekregen, waaronder olaparib.
25. Bekende overgevoeligheid voor de hulpstoffen van olaparib of een van de hulpstoffen van het product.
26. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel sponsorpersoneel als/of personeel op de onderzoekslocatie).
27. Eerdere inschrijving in de huidige studie.
28. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 3 weken.