Um estudo Simon Design Fase II de dois estágios para pacientes MBC não BRCA com HRD tratados com agente único de olaparibe (NOBROLA)

Critério de inclusão:

Os pacientes são elegíveis para inclusão apenas se atenderem a TODOS os seguintes critérios:

1. Pacientes do sexo feminino ≥ 18 anos de idade.
2. Pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 1.
3. Expectativa de vida maior ou igual a 16 semanas.
4. Câncer de mama TN localmente avançado ou metastático confirmado no primeiro estágio. Para o segundo estágio, serão permitidos pacientes luminal-like (RH-positivo HER2-negativo).
5. Tipo selvagem BRCA1 e BRCA2 (linhagem germinativa). Variantes com significado desconhecido são elegíveis.
6. Os tumores devem exibir uma assinatura HRD de acordo com o ensaio Foundation One da Foundation Medicine. A amostra de tumor fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE) do câncer metastático deve estar disponível para testes centrais. Se não houver confirmação por escrito da disponibilidade de uma amostra de tumor arquivada antes da inscrição, o paciente não é elegível para o estudo.
7. Não mais do que três (e pelo menos uma) linhas anteriores para a doença metastática. O tratamento prévio deve incluir taxanos (o cenário neo/adjuvante também é possível) se não for formalmente contraindicado.
8. O paciente deve ter doença mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1. Pelo menos uma lesão, não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥ 10 mm no maior diâmetro (exceto linfonodos que devem ter eixo curto > ou igual a 15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética ( MRI) e que é adequado para medições repetidas precisas.

9. Os pacientes devem ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 35 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

   Hematológico: Contagem de glóbulos brancos (WBC) >3,0 x 109/L, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > ou igual a 1,5 x 109/L, contagem de plaquetas ≥100,0 x109/L e hemoglobina >10,0 g/dL (>6,2 mmol /L) sem transfusão de sangue nos últimos 35 dias.

   Hepático: bilirrubina ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (x LSN); fosfatase alcalina (ALP), Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT)) / alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmica piruvato sérica (SGPT)) < ou igual a 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes nesse caso, eles devem ser < ou iguais a 5x ULN.

   Renal: depuração de creatinina estimada usando a equação de Cockcroft-Gault de > ou igual a 51 mL/min

10. O paciente foi informado sobre a natureza do estudo e concordou em participar e assinou o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) antes da participação em qualquer atividade relacionada ao estudo
11. Nenhuma outra neoplasia maligna nos últimos cinco anos, exceto células basais tratadas adequadamente ou câncer de pele de células escamosas ou carcinoma in situ do colo do útero
12. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos de terapia anticancerígena anterior ou procedimentos cirúrgicos para NCICTCAE versão 4.03 Grau < ou igual a 1 (exceto alopecia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente a critério do investigador).
13. Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar: teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo e confirmado antes do tratamento no dia 1. A pós-menopausa é definida como:

Amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos; Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos; Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás; Menopausa induzida por quimioterapia com intervalo >1 ano desde a última menstruação; Esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).

Critério de exclusão:

Os pacientes serão excluídos do estudo se atenderem a QUALQUER um dos seguintes critérios:

1. RH positivo (baseado em resultados laboratoriais locais) ou desconhecido para o primeiro estágio. No segundo estágio, serão permitidos pacientes HER2-negativos semelhantes a luminal.
2. HER2-positivo (com base em resultados laboratoriais locais [realizados por imuno-histoquímica/hibridização in situ de fluorescência (FISH)] ou desconhecido.
3. Candidato ao câncer de mama localmente avançado para um tratamento radical.
4. Tem mutação germinativa deletéria BRCA1 ou BRCA2 conforme determinado por teste local.
5. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteroides antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento. Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 35 dias.
6. Pacientes com doença visceral sintomática não são elegíveis.
7. Outras malignidades nos últimos 5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS), estágio 1, carcinoma endometrial grau 1 ou outros tumores sólidos, incluindo linfomas (sem envolvimento da medula óssea) tratado curativamente sem evidência de doença por ≥5 anos.
8. Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de SMD/LMA
9. Tiveram uma cirurgia de grande porte (definida como requerendo anestesia geral) ou lesão traumática significativa dentro de 2 semanas após o início do medicamento do estudo, pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte ou pacientes que podem necessitar de cirurgia de grande porte durante o curso do estudar.
10. ECG de repouso com QTc > 470 ms em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas ou história familiar de síndrome do QT longo.
11. Pacientes recebendo qualquer quimioterapia sistêmica ou radioterapia (exceto por motivos paliativos) dentro de 3 semanas antes do tratamento do estudo
12. Uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos ou inibidores moderados do CYP3A. O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas.
13. Uso concomitante de indutores CYP3A fortes ou moderados conhecidos. O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
14. Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR). varredura ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado.
15. Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
16. Pacientes com hepatite ativa conhecida (i.e. Hepatite B ou C).
17. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT).
18. Transfusões de sangue total nos últimos 120 dias anteriores à entrada no estudo (concentrado de hemácias e transfusões de plaquetas são aceitáveis, para o tempo, consulte o critério de inclusão nº 9).
19. São incapazes de engolir medicamentos administrados por via oral.
20. Pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
21. Tratamento diário crônico com corticosteroides com dose ≥ 10mg/dia equivalente a metilprednisolona (excluindo esteroides inalatórios), exceto para uso profilático.
22. Pacientes do sexo feminino que estejam grávidas ou amamentando, ou adultos com potencial reprodutivo que não estejam usando métodos eficazes de controle de natalidade.
23. Pacientes que não desejam ou não podem cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados.
24. Pacientes que receberam anteriormente qualquer inibidor de PARP por qualquer motivo, incluindo olaparibe.
25. Hipersensibilidade conhecida aos excipientes de olaparibe ou a qualquer um dos excipientes do produto.
26. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe do patrocinador quanto à equipe do local do estudo).
27. Inscrição prévia no presente estudo.
28. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 3 semanas.