Dvoufázová studie Simon Design fáze II pro pacienty bez BRCA MBC s HRD léčenými olaparibem v jediném přípravku (NOBROLA)

Kritéria pro zařazení:

Pacienti jsou způsobilí k zařazení, pouze pokud splňují VŠECHNA následující kritéria:

1. Pacientky ve věku ≥ 18 let.
2. Skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) nižší nebo rovné 1.
3. Očekávaná délka života větší nebo rovna 16 týdnům.
4. Potvrzený TN lokálně pokročilý nebo metastazující karcinom prsu v první fázi. Pro druhou fázi budou povoleni pacienti luminálním podobným (RH-pozitivní HER2-negativní).
5. Divoký typ BRCA1 a BRCA2 (zárodečná linie). Vhodné jsou varianty s neznámým významem.
6. Nádory musí vykazovat HRD signaturu podle testu Foundation Medicine's Foundation One. Vzorek tumoru metastatického karcinomu fixovaný ve formalínu, zalitý do parafínu (FFPE) musí být k dispozici pro centrální testování. Pokud před zařazením neexistuje písemné potvrzení dostupnosti archivovaného vzorku nádoru, pacient není způsobilý pro studii.
7. Ne více než tři (a alespoň jeden) předchozí řádky pro metastatické onemocnění. Předchozí léčba musí zahrnovat taxany (neo/adjuvantní scénář je také možný), pokud není formálně kontraindikován.
8. Pacient musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1. Alespoň jedna léze, dříve neozářená, kterou lze na začátku přesně změřit jako ≥ 10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu > nebo rovnou 15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance ( MRI) a který je vhodný pro přesná opakovaná měření.

9. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou během 35 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

   Hematologické: Počet bílých krvinek (WBC) > 3,0 x 109/l, absolutní počet neutrofilů (ANC) > nebo rovný 1,5 x 109/l, počet krevních destiček ≥ 100,0 x 109/l a hemoglobin > 10,0 g/dl (> 6,2 mmol /L) bez krevní transfuze v posledních 35 dnech.

   Jaterní: bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy (x ULN); alkalická fosfatáza (ALP), aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamová oxalooctová transamináza (SGOT)) / alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamová pyruvátová transamináza (SGPT)) < nebo rovna 2,5násobku ústavní horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy v takovém případě musí být < nebo rovno 5x ULN.

   Renální: clearance kreatininu odhadnutá pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice > nebo rovná 51 ml/min

10. Pacient byl informován o povaze studie a souhlasil s účastí a podepsal formulář informovaného souhlasu (ICF) před účastí na jakýchkoli aktivitách souvisejících se studií
11. Žádné jiné malignity za posledních pět let kromě adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku
12. Řešení všech akutních toxických účinků předchozí protinádorové terapie nebo chirurgických zákroků na NCICTCAE verze 4.03 stupeň < nebo rovný 1 (kromě alopecie nebo jiných toxicit, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko pro pacienta podle uvážení zkoušejícího).
13. Postmenopauza nebo důkaz nefertilního stavu u žen ve fertilním věku: negativní těhotenský test v moči nebo séru během 28 dnů před podáním studované léčby a potvrzený před léčbou v den 1. Postmenopauza je definována jako:

amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby; hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen mladších 50 let; Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem; menopauza vyvolaná chemoterapií s intervalem > 1 rok od poslední menstruace; Chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie).

Kritéria vyloučení:

Pacienti budou ze studie vyloučeni, pokud splní JAKÉKOLI z následujících kritérií:

1. RH-pozitivní (na základě místních laboratorních výsledků) nebo neznámé pro první stadium. Ve druhé fázi budou povoleny luminální podobné HER2-negativní pacientky.
2. HER2-pozitivní (na základě lokálních laboratorních výsledků [provedených imunohistochemií/fluorescenční in situ hybridizací (FISH)] nebo neznámé.
3. Lokálně pokročilý karcinom prsu kandidát na radikální léčbu.
4. Podle místního testu má škodlivou zárodečnou mutaci BRCA1 nebo BRCA2.
5. Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou. Pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu a prokázali klinicky stabilní onemocnění po dobu 35 dnů.
6. Pacienti se symptomatickým viscerálním onemocněním nejsou způsobilí.
7. Jiná malignita za posledních 5 let s výjimkou: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS), stadia 1, karcinomu endometria 1. stupně nebo jiných solidních nádorů včetně lymfomů (bez postižení kostní dřeně) kurativní léčba bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let.
8. Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími MDS/AML
9. prodělali velký chirurgický zákrok (definovaný jako vyžadující celkovou anestezii) nebo významné traumatické poranění během 2 týdnů od zahájení léčby studovaným lékem, pacienty, kteří se nezotabili z vedlejších účinků žádné velké operace, nebo pacienty, kteří mohou vyžadovat větší chirurgický zákrok v průběhu léčby studie.
10. Klidové EKG s QTc > 470 ms ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.
11. Pacienti, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii nebo radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) během 3 týdnů před léčbou ve studii
12. Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A nebo středně silných inhibitorů CYP3A. Požadovaná doba vymývání před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny.
13. Současné užívání známých silných nebo středně silných induktorů CYP3A. Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro jiné léky.
14. Pacienti se považovali za slabé zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) skenování nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu.
15. Imunokompromitovaní pacienti, např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
16. Pacienti se známou aktivní hepatitidou (tj. Hepatitida B nebo C).
17. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT).
18. Transfuze plné krve v posledních 120 dnech před vstupem do studie (sbalené červené krvinky a krevní destičky jsou přijatelné, načasování viz kritéria pro zařazení č. 9).
19. Nejsou schopni polknout perorálně podávané léky.
20. Pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studovaného léku.
21. Chronická denní léčba kortikosteroidy s dávkou ≥ 10 mg/den ekvivalentu methylprednisolonu (kromě inhalačních steroidů), s výjimkou profylaxe.
22. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinné metody antikoncepce.
23. Pacienti, kteří nechtějí nebo nejsou schopni dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření.
24. Pacienti, kteří dříve z jakéhokoli důvodu dostávali jakýkoli inhibitor PARP, včetně olaparibu.
25. Známá přecitlivělost na pomocné látky olaparibu nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.
26. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance sponzora a/nebo zaměstnance v místě studie).
27. Předchozí zápis do současného studia.
28. Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 3 týdnů.