奥拉帕尼单药治疗 HRD 的非 BRCA MBC 患者的两阶段西蒙设计 II 期研究 (NOBROLA)

纳入标准：

只有满足以下所有标准的患者才有资格入选：

1. ≥ 18 岁的女性患者。
2. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 评分低于或等于 1。
3. 预期寿命大于或等于 16 周。
4. 确诊TN局部晚期或第一期转移性乳腺癌。 对于第二阶段，将允许 luminal 样患者（RH 阳性 HER2 阴性）。
5. 野生型 BRCA1 和 BRCA2（种系）。 具有未知意义的变体是合格的。
6. 根据 Foundation Medicine 的 Foundation One 检测，肿瘤必须表现出 HRD 特征。 来自转移性癌症的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤样本必须可用于中央检测。 如果在入组前没有书面确认存档肿瘤样本的可用性，则患者不符合研究资格。
7. 不超过三个（至少一个）先前的转移性疾病行。 如果没有正式禁忌，之前的治疗必须包括紫杉烷（新/辅助方案也是可能的）。
8. 根据 RECIST 1.1 标准，患者必须患有可测量的疾病。 至少一个先前未照射过的病灶，可以在基线时用计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像准确测量为最长直径≥ 10 mm（淋巴结除外，其短轴必须 > 或等于 15 mm）（ MRI），适用于精确的重复测量。

9. 患者必须在接受以下定义的研究治疗前 35 天内测量器官和骨髓功能正常：

   血液学：白细胞 (WBC) 计数 >3.0 x 109/L，中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 或等于 1.5 x 109/L，血小板计数 ≥100.0 x109/L，血红蛋白 >10.0 g/dL (>6.2 mmol) /L) 在过去 35 天内没有输血。

   肝脏：胆红素≤正常上限的 1.5 倍 (x ULN)；碱性磷酸酶 (ALP)、天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT)）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)）< 或等于 2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移在这种情况下，它们必须 < 或等于 5x ULN。

   肾脏：使用 Cockcroft-Gault 方程估算的肌酐清除率 > 或等于 51 mL/min

10. 患者已被告知研究的性质，并同意参与，并在参与任何与研究相关的活动之前签署了知情同意书 (ICF)
11. 除了充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或宫颈原位癌外，过去五年内没有其他恶性肿瘤
12. 解决先前抗癌治疗或外科手术对 NCICTCAE 4.03 版 Grade < 或等于 1 级的所有急性毒性作用（脱发或其他毒性不被研究者酌情考虑为患者的安全风险）。
13. 有生育能力的女性绝经后或非生育状态的证据：研究治疗药物给药前 28 天内尿液或血清妊娠试验阴性，并在第 1 天治疗前得到确认。 绝经后定义为：

停止外源性激素治疗后闭经 1 年或更长时间； 50 岁以下女性的绝经后黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH) 水平；最后一次月经 >1 年前的放射诱导卵巢切除术；化疗引起的绝经与上次月经间隔 >1 年；手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。

排除标准：

符合以下任一条件的患者将被排除在研究之外：

1. RH 阳性（根据当地实验室结果）或第一阶段未知。 在第二阶段，将允许 luminal 样 HER2 阴性患者。
2. HER2 阳性（基于当地实验室结果 [通过免疫组织化学/荧光原位杂交 (FISH) 进行] 或未知。
3. 进行根治性治疗的局部晚期乳腺癌候选人。
4. 通过本地测试确定具有有害种系 BRCA1 或 BRCA2 突变。
5. 有症状的不受控制的脑转移患者。 不需要进行扫描以确认不存在脑转移。 只要在治疗前至少 4 周开始，患者就可以在研究前和研究期间接受稳定剂量的皮质类固醇。 脊髓受压患者，除非被认为已经接受了明确的治疗并且有证据表明疾病临床稳定 35 天。
6. 有症状的内脏疾病患者不符合条件。
7. 过去 5 年内的其他恶性肿瘤，但以下情况除外：经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈的宫颈原位癌、导管原位癌 (DCIS)、1 期、1 级子宫内膜癌或其他实体瘤，包括淋巴瘤（无骨髓受累）已治愈且无疾病证据 ≥ 5 年。
8. 骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病或具有提示 MDS/AML 特征的患者
9. 在研究药物开始后 2 周内进行过大手术（定义为需要全身麻醉）或重大外伤，未从任何大手术的副作用中恢复的患者或在研究过程中可能需要大手术的患者学习。
10. 24 小时内 2 个或更多时间点的静息心电图 QTc > 470 毫秒或长 QT 综合征家族史。
11. 在研究治疗前 3 周内接受任何全身化疗或放疗（姑息治疗除外）的患者
12. 同时使用已知的强 CYP3A 抑制剂或中度 CYP3A 抑制剂。 开始奥拉帕尼前所需的清除期为 2 周。
13. 同时使用已知的强效或中效 CYP3A 诱导剂。 对于恩杂鲁胺或苯巴比妥，奥拉帕尼开始前所需的清除期为 5 周，对于其他药物为 3 周。
14. 由于严重的、不受控制的医疗障碍、非恶性全身性疾病或活动性、不受控制的感染，患者被认为具有较差的医疗风险。 示例包括但不限于不受控制的室性心律失常、近期（3 个月内）心肌梗塞、不受控制的严重癫痫症、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征、高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 上的广泛间质性双侧肺病扫描或任何禁止获得知情同意的精神疾病。
15. 免疫功能低下的患者，例如已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性的患者。
16. 患有已知活动性肝炎的患者（即 乙型或丙型肝炎）。
17. 既往同种异体骨髓移植或双脐带血移植 (dUCBT)。
18. 在进入研究之前的最后 120 天内进行过全血输注（浓缩红细胞和血小板输注是可接受的，时间参考纳入标准 9）。
19. 无法吞咽口服药物。
20. 胃肠道疾病患者可能会干扰研究药物的吸收。
21. 慢性每日用皮质类固醇治疗，剂量≥ 10 毫克/天甲基强的松龙当量（不包括吸入类固醇），预防性使用除外。
22. 怀孕或哺乳的女性患者，或未使用有效节育方法的有生育能力的成年人。
23. 在研究期间不愿意或不能遵守方案的患者，包括接受治疗和预定的访问和检查。
24. 先前因任何原因接受过任何 PARP 抑制剂（包括奥拉帕尼）的患者。
25. 已知对奥拉帕尼赋形剂或产品的任何赋形剂过敏。
26. 参与研究的计划和/或实施（适用于申办方员工和/或研究地点的员工）。
27. 以前参加过本研究。
28. 在过去 3 周内参与过另一项使用研究产品的临床研究。