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Étude de preuve de concept d'un inhibiteur sélectif de p38 MAPK Alpha, le néflamapimod, chez des sujets atteints de la maladie d'Alzheimer légère (REVERSE-SD)

28 septembre 2021 mis à jour par: EIP Pharma Inc

Une étude de preuve de concept en double aveugle, contrôlée par placebo, d'un inhibiteur sélectif de la kinase alpha de la p38 MAP, le néflamapimod, administré pendant 24 semaines à des sujets atteints de la maladie d'Alzheimer légère

Il s'agit d'une étude de preuve de concept de phase 2b, en double aveugle, contrôlée par placebo, portant sur une petite molécule orale, un inhibiteur sélectif de la p38 alpha kinase, le néflamapimod, administré pendant 24 semaines à des sujets atteints de la maladie d'Alzheimer légère. L'objectif principal est de démontrer une amélioration significative par rapport au traitement par placebo de la fonction de mémoire épisodique, telle qu'évaluée par le test d'apprentissage verbal de Hopkins. Les critères d'évaluation secondaires comprennent l'échelle d'évaluation clinique de la démence (CDR), l'échelle de mémoire de Wechsler (WMS), le mini-examen de l'état mental (MMSE) et les biomarqueurs du liquide céphalo-rachidien (LCR) de l'activité et de la progression de la maladie d'Alzheimer.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Détails fournis ailleurs.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

161

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Danemark
      • Aalborg, Danemark, DK-9000
        • CCBR Clinical Research, Aalborg
      • Ballerup, Danemark, DK-2750
        • CCBR Clinical Research, Ballerup
      • Vejle, Danemark, DK-7100
        • CCBR Clinical Research, Vejle
  • Pays-Bas
      • 's-Hertogenbosch, Pays-Bas, 5223 GZ
        • Jeroen Bosch Ziekenhuis
      • Amsterdam, Pays-Bas, 1081 GM
        • Alzheimer Research Center
      • Breda, Pays-Bas, 4817 CK
        • Amphia Ziekhuis
  • Royaume-Uni
      • Barnsley, Royaume-Uni, S75 3DL
        • MAC Clinical Research Tankersley
      • Birmingham, Royaume-Uni, B16 8LT
        • Re:Cognition Health Birmingham
      • Blackpool, Royaume-Uni, FY2 0JH
        • MAC Clinical Research Blackpool
      • Cambridge, Royaume-Uni, CB21 5EF
        • Fulbourn Hospital
      • Leeds, Royaume-Uni, LS10 1DU
        • MAC Clinical Research Leeds
      • Liverpool, Royaume-Uni, L34 1BH
        • MAC Clinical Research Liverpool
      • London, Royaume-Uni, W1G 9JF
        • Re:Cognition Health London
      • London, Royaume-Uni, WC1X 8QD
        • St. Pancras Clinical Research
      • Manchester, Royaume-Uni, M13 9NQ
        • MAC Clinical Research Manchester
      • Plymouth, Royaume-Uni, PL5 8BT
        • Re:Cognition Health Plymouth
      • Warrington, Royaume-Uni, WA22 8WA
        • 5 Boroughs/North West Boroughs Healthcare NHS Foundation Trust
  • Tchéquie
      • Choceň, Tchéquie, 565 01
        • Neuro HK, s.r.o. POLIKLINIKA CHOCEŇ, a.s.
      • Moravská Ostrava, Tchéquie, 702 00
        • Cerebrovaskularni poradna s.r.o.
      • Prague, Tchéquie, 100 00
        • Clintrial S.R.O
      • Prague, Tchéquie, 109 00
        • Private Psychiatric Centre
      • Rychnov Nad Kněžnou, Tchéquie, 516 01
        • Vestra Clinics s.r.o
  • États-Unis
    • California
      • Long Beach, California, États-Unis, 90807
        • Alliance for Research
      • San Diego, California, États-Unis, 92103
        • Pacific Research Network
      • Santa Ana, California, États-Unis, 92705
        • CiTrials
      • Simi Valley, California, États-Unis, 93065
        • Southern California Research, LLC
      • Temecula, California, États-Unis, 92591
        • Viking Clinical Research
    • Florida
      • Miami, Florida, États-Unis, 33176
        • Miami Dade Medical Research Institute
      • Ocoee, Florida, États-Unis, 34761
        • Sensible Healthcare, LLC
      • Pensacola, Florida, États-Unis, 32502
        • Anchor Neuroscience
      • Port Orange, Florida, États-Unis, 32127
        • Progressive Medical Research
      • Saint Petersburg, Florida, États-Unis, 33713
        • Suncoast Neuroscience Associates, Inc.
      • Winter Park, Florida, États-Unis, 32789
        • Florida Premier Research Institute
    • Idaho
      • Boise, Idaho, États-Unis, 83704
        • Northwest Clinical Trials
    • Massachusetts
      • Charlestown, Massachusetts, États-Unis, 02129
        • MassGeneral Institute for Neurodegenerative Disease
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10036
        • Manhattan Behavioral Medicine
    • North Carolina
      • Charlotte, North Carolina, États-Unis, 28270
        • Alzheimer's Memory Center and Research Institute
    • Washington
      • Seattle, Washington, États-Unis, 98007
        • Northwest Clinical Research Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

51 ans à 81 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Hommes et femmes âgés de 55 à 85 ans inclus.
  2. Disposé et capable de fournir un consentement éclairé.

  3. Doit avoir une déficience cognitive légère (MCI) ou une MA légère avec des signes de progression ("Mild-AD"), telle que définie par ce qui suit :

    1. CDR-Global Score de 0,5 ou 1,0, avec un sous-score de mémoire CDR d'au moins 0,5.
    2. Score MMSE compris entre 20 et 28 inclus.
    3. Biomarqueur positif pour la MA, tel que défini par un CSF Aβ1-42R inférieur au seuil et phospho-tau supérieur au seuil pour le test utilisé dans l'étude et évalué par le laboratoire central.
  4. Résultats de la tomodensitométrie (TDM) ou de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) dans les 2 ans suivant le dépistage qui sont compatibles avec la MA et aucun autre processus pathologique pouvant potentiellement expliquer la déficience cognitive du sujet.
  5. Si le sujet prend un seul médicament pour la MA (par exemple, le donépézil ou d'autres inhibiteurs de la cholinestérase ou la mémantine ; la bithérapie est exclue), il/elle a reçu une dose stable pendant au moins 2 mois avant la ligne de base, et la dose doit rester inchangé pendant l'étude, sauf si cela est nécessaire pour la gestion des événements indésirables (EI).
  6. Capacités visuelles et auditives adéquates pour effectuer tous les aspects des évaluations cognitives et fonctionnelles.
  7. Doit avoir un informateur ou un soignant fiable.

Critère d'exclusion:

  1. Preuve que la cause principale des troubles cognitifs est une maladie neurodégénérative autre que la maladie d'Alzheimer, y compris, mais sans s'y limiter, la démence vasculaire, la démence à corps de Lewy et la maladie de Parkinson.
  2. Suicidalité, définie comme des pensées suicidaires actives dans les 6 mois précédant le dépistage ou au départ, définie comme une réponse oui aux éléments 4 ou 5 de l'échelle d'évaluation de la gravité du suicide Columbia (C-SSRS), ou des antécédents de tentative de suicide au cours des 2 années précédentes, ou , de l'avis de l'enquêteur, à un risque sérieux de suicide.
  3. Antécédents de trouble psychiatrique majeur et actif, de symptômes dépressifs modérés à sévères et/ou d'autres troubles médicaux concomitants qui, EIP-VX17-745-304, Version 1.0, 17 novembre 2017 Page 7 sur 46 l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité et/ou la conformité aux exigences de l'étude.
  4. Diagnostic d'abus d'alcool ou de drogues au cours des 2 dernières années.
  5. Antécédents de cancer au cours des 5 dernières années, sauf carcinome basocellulaire, carcinome épidermoïde cutané, cancer de la prostate ou carcinome in situ sans progression significative au cours des 2 dernières années.
  6. Maladie cliniquement significative mal contrôlée.
  7. Antécédents d'anomalie de la B12 sérique, d'anémie avec hémoglobine ≤ 10 g/dL, d'anomalie de la fonction thyroïdienne, d'anomalie électrolytique ou de sérologie positive pour la syphilis qui n'ont pas été corrigés et/ou autrement traités.
  8. Antécédents d'épilepsie ou de crise inexpliquée au cours des 5 dernières années.
  9. Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) > 3 × la limite supérieure de la normale (LSN), bilirubine totale > 2 × LSN et/ou rapport normalisé international (INR) > 1,5
  10. Virus de l'immunodéficience humaine connu, hépatite B ou infection active par le virus de l'hépatite C.
  11. Le sujet a participé à une étude d'un médicament expérimental de moins de 3 mois ou 5 demi-vies du médicament expérimental, selon la plus longue des deux, avant l'inscription à cette étude.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Quadruple

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: néflamapimod
Gélules de gélatine dure de 40 mg, prises deux fois par jour avec de la nourriture.
Médicament: néflamapimod
Gélule de néflamapimod à 40 mg
Autres noms:
  • VX-745
Comparateur placebo: placebo
capsules de gélatine dure contenant uniquement des excipients, de poids et de taille adaptés ; pris deux fois par jour avec de la nourriture.
Autre: placebo
gélule placebo assortie

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Rappel total et différé sur le test d'apprentissage verbal de Hopkins - Révisé (HVLT-R)
Délai: Base de référence et 24 semaines

Changement combiné par rapport au départ des scores z de rappel total et différé sur le test d'apprentissage verbal de Hopkins - révisé (HVLT-R) chez les sujets traités par le néflamapimod par rapport au placebo. Le critère d'évaluation principal a été analysé à l'aide d'un modèle mixte de mesures répétées (MMRM) avec des effets fixes pour le traitement, un traitement de fond spécifique à la MA, un score CDR-Global de 0,5 contre 1,0, une visite programmée (nominale) et une visite programmée par interaction avec le traitement, un effet aléatoire pour sujet et Z-score de base comme covariable.

Pour le rappel total et différé de base, un score z pour chaque sujet est défini par z = (x-m)/s où x est le rappel du sujet au départ, et m et s sont la moyenne globale et l'écart type global du rappel au départ à travers tous les sujets. Un score z de référence composite pour chaque sujet est calculé en utilisant une pondération égale de la manière suivante : Z = 0,5 * score z pour le rappel total au départ + 0,5 * score z pour le rappel différé au départ. Pour HVLT-R, un score plus élevé indique une amélioration.
Base de référence et 24 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Échelle de mémoire de Wechsler (WMS) Rappel immédiat et différé
Délai: Base de référence et 24 semaines

Changement par rapport au départ dans les composites de rappel immédiat et différé de l'échelle de mémoire de Wechsler (WMS) chez les sujets traités au néflamapimod par rapport au placebo. Les scores WMS ont été analysés à l'aide d'un modèle mixte de mesures répétées (MMRM) avec des effets fixes pour le traitement, un traitement de fond spécifique à la MA, un score CDR-Global de 0,5 contre 1,0, une visite programmée (nominale) et une visite programmée par interaction de traitement, effet aléatoire pour le sujet et le score Z de base comme covariable. Les scores composites pour le rappel immédiat et différé sont la combinaison de tous les scores bruts des tâches de rappel immédiat et différé et vont de 0 à 228. Un score plus élevé indique une amélioration.

Les tests suivants dans WMS sont effectués à la fois pour le rappel immédiat et différé : Test de mémoire logique, dans lequel le sujet lit une histoire ; Verbal-Paired Associates, dans lequel on donne au sujet des paires de mots et on lui demande de se rappeler quels mots vont ensemble ; et la reproduction visuelle, dans laquelle le sujet reçoit des dessins de formes spécifiques
Base de référence et 24 semaines
Échelle d'évaluation clinique de la démence - Somme des cases (CDR-SB)
Délai: Base de référence et 24 semaines
Changement par rapport au départ du score total de l'échelle d'évaluation de la démence clinique - Somme des cases (gamme de 0 à 18) chez les sujets traités par le néflamapimod par rapport au placebo. Les scores CDR-SB ont été analysés à l'aide d'un modèle mixte de mesures répétées (MMRM) avec des effets fixes pour le traitement, un traitement de fond spécifique à la MA, un score CDR-Global de 0,5 contre 1,0, une visite programmée (nominale) et une visite programmée par interaction de traitement, effet aléatoire pour le sujet et le score Z de base comme covariable. Le score CDR-SB est calculé en additionnant les scores individuels de 6 domaines, la mémoire, l'orientation, le jugement et la résolution de problèmes, les affaires communautaires, la maison et les loisirs et les soins personnels. Les scores CDR-SB vont de 0 à 18, un score inférieur indiquant une amélioration. L'échelle est administrée dans un format d'entretien semi-structuré avec le patient et le soignant/informateur.
Base de référence et 24 semaines
Mini-examen de l'état mental (MMSE)
Délai: Au départ et 26 semaines (visite de suivi, 2 semaines à compter de la fin de l'administration)
Les changements par rapport au départ dans les scores du Mini-Mental State Examination (MMSE) ont été comparés à l'aide d'une ANCOVA avec groupe de traitement, traitement de fond spécifique à la MA, score CDR-Global comme effets principaux et l'évaluation de départ comme covariable. Les résultats de l'ANCOVA sont résumés à l'aide des moyennes des moindres carrés des groupes de traitement, de la différence entre les moyennes des moindres carrés des groupes de traitement, de l'intervalle de confiance à 95 % pour la différence des groupes de traitement et de la valeur p. Le MMSE est noté de 0 à 30, un score plus élevé indiquant une amélioration. Le MMSE comprend des questions qui testent l'orientation, l'attention, la mémoire, le langage et les compétences visuo-spatiales.
Au départ et 26 semaines (visite de suivi, 2 semaines à compter de la fin de l'administration)
Tau total du liquide céphalo-rachidien
Délai: Base de référence et 24 semaines
La variation par rapport à la ligne de base de la Tau totale (t-tau) a été comparée à l'aide d'une ANCOVA avec le groupe de traitement, le traitement de fond spécifique à la MA, le score CDR-Global comme effets principaux et l'évaluation de base comme covariable. Les résultats de l'ANCOVA sont résumés à l'aide des moyennes des moindres carrés des groupes de traitement, de la différence entre les moyennes des moindres carrés des groupes de traitement, de l'intervalle de confiance à 95 % pour la différence des groupes de traitement et de la valeur p.
Base de référence et 24 semaines
Phospho-tau du liquide céphalo-rachidien
Délai: Base de référence et 24 semaines
Les changements par rapport à la ligne de base de Phospho-Tau (p-tau181) ont été comparés à l'aide d'une ANCOVA avec le groupe de traitement, le traitement de fond spécifique à la MA, le score CDR-Global comme effets principaux et l'évaluation de base comme covariable. Les résultats de l'ANCOVA sont résumés à l'aide des moyennes des moindres carrés des groupes de traitement, de la différence entre les moyennes des moindres carrés des groupes de traitement, de l'intervalle de confiance à 95 % pour la différence des groupes de traitement et de la valeur p.
Base de référence et 24 semaines
Liquide céphalo-rachidien amyloïde bêta 1-40
Délai: Base de référence et 24 semaines
La variation par rapport à la valeur initiale de la bêta-amyloïde (AB1-40) a été comparée à l'aide d'une ANCOVA avec le groupe de traitement, le traitement de fond spécifique à la MA, le score CDR-Global comme effets principaux et l'évaluation initiale comme covariable. Les résultats de l'ANCOVA sont résumés à l'aide des moyennes des moindres carrés des groupes de traitement, de la différence entre les moyennes des moindres carrés des groupes de traitement, de l'intervalle de confiance à 95 % pour la différence des groupes de traitement et de la valeur p.
Base de référence et 24 semaines
Liquide céphalo-rachidien amyloïde bêta 1-42
Délai: Base de référence et 24 semaines
La variation par rapport à la valeur initiale de la bêta-amyloïde (AB1-42) a été comparée à l'aide d'une ANCOVA avec groupe de traitement, traitement de fond spécifique à la MA, score CDR-Global comme effets principaux et évaluation initiale comme covariable. Les résultats de l'ANCOVA sont résumés à l'aide des moyennes des moindres carrés des groupes de traitement, de la différence entre les moyennes des moindres carrés des groupes de traitement, de l'intervalle de confiance à 95 % pour la différence des groupes de traitement et de la valeur p.
Base de référence et 24 semaines
Neurogranine du liquide céphalo-rachidien
Délai: Base de référence et 24 semaines
Les changements par rapport à la ligne de base de Neurogranin ont été comparés à l'aide d'une ANCOVA avec groupe de traitement, traitement de fond spécifique à la MA, score CDR-Global comme effets principaux et l'évaluation de base comme covariable. Les résultats de l'ANCOVA sont résumés à l'aide des moyennes des moindres carrés des groupes de traitement, de la différence entre les moyennes des moindres carrés des groupes de traitement, de l'intervalle de confiance à 95 % pour la différence des groupes de traitement et de la valeur p.
Base de référence et 24 semaines
Chaîne légère des neurofilaments du liquide céphalo-rachidien
Délai: Base de référence et 24 semaines
Les changements par rapport au départ dans la chaîne légère de neurofilament (NFL) ont été comparés à l'aide d'une ANCOVA avec le groupe de traitement, le traitement de fond spécifique à la MA, le score CDR-Global comme effets principaux et l'évaluation de départ comme covariable. Les résultats de l'ANCOVA sont résumés à l'aide des moyennes des moindres carrés des groupes de traitement, de la différence entre les moyennes des moindres carrés des groupes de traitement, de l'intervalle de confiance à 95 % pour la différence des groupes de traitement et de la valeur p.
Base de référence et 24 semaines
Rapport P-tau/AB1-42 du liquide céphalo-rachidien
Délai: Base de référence et 24 semaines
Les modifications du rapport Phospho-Tau/bêta amyloïde (p-tau181/AB1-42) ont été comparées à l'aide d'une ANCOVA avec groupe de traitement, traitement de fond spécifique à la MA, score CDR-Global comme effets principaux et évaluation initiale comme covariable. Les résultats de l'ANCOVA sont résumés à l'aide des moyennes des moindres carrés des groupes de traitement, de la différence entre les moyennes des moindres carrés des groupes de traitement, de l'intervalle de confiance à 95 % pour la différence des groupes de traitement et de la valeur p.
Base de référence et 24 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

EIP Pharma Inc

Collaborateurs

Amsterdam UMC, location VUmc
Worldwide Clinical Trials

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: John Alam, MD, EIP Pharma

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

29 décembre 2017

Achèvement primaire (Réel)

30 juin 2019

Achèvement de l'étude (Réel)

31 juillet 2019

Dates d'inscription aux études

Première soumission

11 janvier 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

11 janvier 2018

Première publication (Réel)

18 janvier 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

27 octobre 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

28 septembre 2021

Dernière vérification

1 septembre 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • EIP-VX17-745-304

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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