选择性 p38 MAPK Alpha 抑制剂 Neflamapimod 在轻度阿尔茨海默病患者中的概念验证研究 (REVERSE-SD)
2021年9月28日 更新者：EIP Pharma Inc
选择性 p38 MAP 激酶α抑制剂 Neflamapimod 在轻度阿尔茨海默病受试者中给药 24 周的双盲、安慰剂对照概念验证研究
这是一项 2b 期、双盲、安慰剂对照的概念验证研究，研究对象是一种口服小分子选择性 p38 α 激酶抑制剂 neflamapimod，对患有轻度阿尔茨海默病的受试者给药 24 周。
主要目的是证明情景记忆功能相对于安慰剂治疗有显着改善，正如霍普金斯语言学习测试所评估的那样。
次要终点包括临床痴呆评定量表（CDR）、韦克斯勒记忆量表（WMS）、简易精神状态检查（MMSE）和 AD 疾病活动和进展的脑脊液（CSF）生物标志物。
研究概览
详细说明
其他地方提供的详细信息。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
161
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Aalborg、丹麦、DK-9000
- CCBR Clinical Research, Aalborg
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Ballerup、丹麦、DK-2750
- CCBR Clinical Research, Ballerup
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Vejle、丹麦、DK-7100
- CCBR Clinical Research, Vejle
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Choceň、捷克语、565 01
- Neuro HK, s.r.o. POLIKLINIKA CHOCEŇ, a.s.
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Moravská Ostrava、捷克语、702 00
- Cerebrovaskularni poradna s.r.o.
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Prague、捷克语、100 00
- Clintrial S.R.O
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Prague、捷克语、109 00
- Private Psychiatric Centre
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Rychnov Nad Kněžnou、捷克语、516 01
- Vestra clinics s.r.o
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California
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Long Beach、California、美国、90807
- Alliance for Research
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San Diego、California、美国、92103
- Pacific Research Network
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Santa Ana、California、美国、92705
- CiTrials
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Simi Valley、California、美国、93065
- Southern California Research, LLC
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Temecula、California、美国、92591
- Viking Clinical Research
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Florida
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Miami、Florida、美国、33176
- Miami Dade Medical Research Institute
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Ocoee、Florida、美国、34761
- Sensible Healthcare, LLC
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Pensacola、Florida、美国、32502
- Anchor Neuroscience
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Port Orange、Florida、美国、32127
- Progressive Medical Research
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Saint Petersburg、Florida、美国、33713
- Suncoast Neuroscience Associates, Inc.
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Winter Park、Florida、美国、32789
- Florida Premier Research Institute
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Idaho
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Boise、Idaho、美国、83704
- Northwest Clinical Trials
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Massachusetts
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Charlestown、Massachusetts、美国、02129
- MassGeneral Institute for Neurodegenerative Disease
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New York
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New York、New York、美国、10036
- Manhattan Behavioral Medicine
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North Carolina
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Charlotte、North Carolina、美国、28270
- Alzheimer's Memory Center and Research Institute
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Washington
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Seattle、Washington、美国、98007
- Northwest Clinical Research Center
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Barnsley、英国、S75 3DL
- MAC Clinical Research Tankersley
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Birmingham、英国、B16 8LT
- Re:Cognition Health Birmingham
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Blackpool、英国、FY2 0JH
- MAC Clinical Research Blackpool
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Cambridge、英国、CB21 5EF
- Fulbourn Hospital
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Leeds、英国、LS10 1DU
- MAC Clinical Research Leeds
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Liverpool、英国、L34 1BH
- MAC Clinical Research Liverpool
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London、英国、W1G 9JF
- Re:Cognition Health London
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London、英国、WC1X 8QD
- St. Pancras Clinical Research
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Manchester、英国、M13 9NQ
- MAC Clinical Research Manchester
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Plymouth、英国、PL5 8BT
- Re:Cognition Health Plymouth
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Warrington、英国、WA22 8WA
- 5 Boroughs/North West Boroughs Healthcare NHS Foundation Trust
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's-Hertogenbosch、荷兰、5223 GZ
- Jeroen Bosch ziekenhuis
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Amsterdam、荷兰、1081 GM
- Alzheimer Research Center
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Breda、荷兰、4817 CK
- Amphia Ziekhuis
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
53年 至 83年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 年龄在 55 至 85 岁（含）之间的男性和女性。
- 愿意并能够提供知情同意。
必须有轻度认知障碍 (MCI) 或有进展证据的轻度 AD（“轻度 AD”），定义如下：
- CDR-Global 得分为 0.5 或 1.0，CDR 内存子得分至少为 0.5。
- MMSE 分数范围从 20 到 28，包括在内。
- AD 的阳性生物标志物，定义为 CSF Aβ1-42R 低于阈值，磷酸化 tau 蛋白高于研究中使用的测定阈值并由中央实验室评估。
- 筛选后 2 年内的计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 结果与 AD 相符，并且没有可能导致受试者认知障碍的其他病理过程。
- 如果受试者正在服用单一药物治疗 AD（例如，多奈哌齐或其他胆碱酯酶抑制剂或美金刚；双重疗法除外），他/她在基线前至少 2 个月一直服用稳定剂量，并且剂量必须保持在研究期间保持不变，除非需要管理不良事件 (AE)。
- 足够的视觉和听觉能力来执行认知和功能评估的所有方面。
- 必须有可靠的线人或看护人。
排除标准：
- 有证据表明认知障碍的主要基础是 AD 以外的神经退行性疾病，包括但不限于血管性痴呆、路易体痴呆和帕金森病。
- 自杀倾向，定义为筛选前 6 个月内或基线时有积极的自杀念头，定义为对哥伦比亚自杀严重程度评定量表 (C-SSRS) 的第 4 或 5 项回答“是”，或过去 2 年的自杀未遂史，或，在调查员看来，有严重的自杀风险。
- EIP-VX17-745-304，版本 1.0，2017 年 11 月 17 日，第 7 页，共 46 页，EIP Pharma, LLC 认为机密研究者，可能会危及安全和/或遵守研究要求。
- 过去 2 年内酒精或药物滥用的诊断。
- 过去 5 年内有癌症病史，基底细胞癌、鳞状皮肤癌、前列腺癌或原位癌除外，过去 2 年内无明显进展。
- 有临床意义的医学疾病控制不佳。
- 血清 B12 异常、血红蛋白≤10 g/dL 的贫血、甲状腺功能异常、电解质异常或未纠正和/或以其他方式解决的阳性梅毒血清学病史。
- 过去 5 年内有癫痫史或不明原因的癫痫发作史。
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 或丙氨酸氨基转移酶 (ALT) >3 × 正常上限 (ULN)，总胆红素 >2 × ULN，和/或国际标准化比值 (INR) >1.5
- 已知的人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎或活动性丙型肝炎病毒感染。
- 在参加本研究之前，受试者参加了不到 3 个月或研究药物 5 个半衰期（以较长者为准）的研究药物研究。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：尼夫拉莫德
40 毫克硬明胶胶囊，每日两次，随餐服用。
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40 毫克 neflamapimod 胶囊
其他名称：
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安慰剂比较：安慰剂
仅含赋形剂的硬明胶胶囊，重量和大小相匹配；每日两次随餐服用。
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匹配的安慰剂胶囊
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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霍普金斯语言学习测试的全面和延迟回忆 - 修订版 (HVLT-R)
大体时间：基线和 24 周
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与安慰剂相比，接受 neflamapimod 治疗的受试者在霍普金斯语言学习测试 - 修订版 (HVLT-R) 中总回忆和延迟回忆的 z 分数相对于基线的综合变化。 使用重复测量混合模型 (MMRM) 对主要终点进行了分析，该模型具有治疗的固定效应、背景 AD 特异性治疗、CDR-Global 评分 0.5 与 1.0、计划就诊（名义）和按治疗相互作用安排的就诊、随机效应主题和基线 Z 分数作为协变量。 对于基线总召回率和延迟召回率，每个受试者的 z 分数由 z=(x-m)/s 定义，其中 x 是受试者在基线时的召回率，m 和 s 是基线时召回率的总体均值和总体标准差所有科目。 每个受试者的综合基线 z 分数按以下方式使用相等的权重计算：Z = 0.5 * z 分数用于基线时的总召回 + 0.5 * z 分数用于基线时的延迟召回。 对于 HVLT-R，较高的分数表示改进。 |
基线和 24 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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韦氏记忆量表 (WMS) 即时和延迟回忆
大体时间：基线和 24 周
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与安慰剂相比，接受 neflamapimod 治疗的受试者的韦氏记忆量表 (WMS) 即时和延迟回忆复合材料相对于基线的变化。 WMS 分数使用重复测量混合模型 (MMRM) 进行分析，具有治疗的固定效果、背景 AD 特异性治疗、CDR-Global 分数为 0.5 与 1.0、计划就诊（名义）和按治疗相互作用安排的就诊、受试者的随机效应和基线 Z 分数作为协变量。 立即和延迟回忆的综合分数是所有立即和延迟回忆任务原始分数的组合，范围为 0-228。 较高的分数表示改进。 WMS 中的以下测试针对即时和延迟回忆进行：逻辑记忆测试，受试者阅读故事； Verbal-Paired Associates，其中给受试者一对单词并要求记住哪些单词在一起；和视觉再现，其中给主题特定形状的图画 |
基线和 24 周
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临床痴呆评定量表 - 方框总和 (CDR-SB)
大体时间：基线和 24 周
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与安慰剂相比，接受 neflamapimod 治疗的受试者的临床痴呆评定量表总分相对于基线的变化 - 方框总和（范围 0-18）。
CDR-SB 分数使用重复测量混合模型 (MMRM) 进行分析，具有治疗的固定效应、背景 AD 特异性治疗、CDR-Global 分数为 0.5 与 1.0、计划就诊（名义）和按治疗相互作用安排的就诊、随机效应对于主题和基线 Z 分数作为协变量。
CDR-SB 分数是通过将记忆、定向、判断和解决问题、社区事务、家庭和爱好以及个人护理这 6 个领域的个人分数相加计算得出的。
CDR-SB 分数范围为 0-18，其中较低的分数表示改进。
该量表以半结构化访谈的形式与患者和护理人员/信息提供者进行管理。
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基线和 24 周
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简易精神状态检查 (MMSE)
大体时间：基线和 26 周（随访，给药结束后 2 周）
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使用 ANCOVA 比较简易精神状态检查 (MMSE) 评分相对于基线的变化，其中治疗组、背景 AD 特异性治疗、CDR-Global 评分作为主要影响，基线评估作为协变量。
使用治疗组的最小二乘均值、治疗组的最小二乘均值之间的差异、治疗组差异的 95% 置信区间和 p 值总结 ANCOVA 的结果。
MMSE 的评分范围为 0-30，分数越高表示改善。
MMSE 包括测试方向、注意力、记忆力、语言和视觉空间技能的问题。
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基线和 26 周（随访，给药结束后 2 周）
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脑脊液总 Tau
大体时间：基线和 24 周
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使用 ANCOVA 与治疗组、背景 AD 特异性治疗、CDR-Global 评分作为主要影响，基线评估作为协变量，比较总 Tau (t-tau) 的基线变化。
使用治疗组的最小二乘均值、治疗组的最小二乘均值之间的差异、治疗组差异的 95% 置信区间和 p 值总结 ANCOVA 的结果。
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基线和 24 周
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脑脊液磷酸化tau蛋白
大体时间：基线和 24 周
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使用 ANCOVA 比较 Phospho-Tau (p-tau181) 相对于基线的变化，治疗组、背景 AD 特异性治疗、CDR-Global 评分作为主要影响，基线评估作为协变量。
使用治疗组的最小二乘均值、治疗组的最小二乘均值之间的差异、治疗组差异的 95% 置信区间和 p 值总结 ANCOVA 的结果。
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基线和 24 周
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脑脊液淀粉样蛋白 1-40
大体时间：基线和 24 周
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使用 ANCOVA 比较淀粉样蛋白 β (AB1-40) 相对于基线的变化，治疗组、背景 AD 特异性治疗、CDR-Global 评分作为主要影响，基线评估作为协变量。
使用治疗组的最小二乘均值、治疗组的最小二乘均值之间的差异、治疗组差异的 95% 置信区间和 p 值总结 ANCOVA 的结果。
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基线和 24 周
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脑脊液淀粉样蛋白 1-42
大体时间：基线和 24 周
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使用 ANCOVA 比较淀粉样蛋白 β (AB1-42) 相对于基线的变化，治疗组、背景 AD 特异性治疗、CDR-Global 评分作为主要影响，基线评估作为协变量。
使用治疗组的最小二乘均值、治疗组的最小二乘均值之间的差异、治疗组差异的 95% 置信区间和 p 值总结 ANCOVA 的结果。
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基线和 24 周
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脑脊液神经粒素
大体时间：基线和 24 周
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使用 ANCOVA 比较 Neurogranin 从基线的变化，治疗组、背景 AD 特异性治疗、CDR-Global 评分作为主要影响，基线评估作为协变量。
使用治疗组的最小二乘均值、治疗组的最小二乘均值之间的差异、治疗组差异的 95% 置信区间和 p 值总结 ANCOVA 的结果。
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基线和 24 周
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脑脊液神经丝轻链
大体时间：基线和 24 周
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使用 ANCOVA 比较神经丝轻链 (NFL) 相对于基线的变化，治疗组、背景 AD 特异性治疗、CDR-Global 评分作为主要影响，基线评估作为协变量。
使用治疗组的最小二乘均值、治疗组的最小二乘均值之间的差异、治疗组差异的 95% 置信区间和 p 值总结 ANCOVA 的结果。
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基线和 24 周
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脑脊液 P-tau/AB1-42 比率
大体时间：基线和 24 周
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使用 ANCOVA 比较磷酸化 Tau/淀粉样蛋白 Beta (p-tau181/AB1-42) 比率的变化，治疗组、背景 AD 特异性治疗、CDR-Global 评分作为主要影响，基线评估作为协变量。
使用治疗组的最小二乘均值、治疗组的最小二乘均值之间的差异、治疗组差异的 95% 置信区间和 p 值总结 ANCOVA 的结果。
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基线和 24 周
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 研究主任：John Alam, MD、EIP Pharma
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Prins ND, Harrison JE, Chu HM, Blackburn K, Alam JJ, Scheltens P; REVERSE-SD Study Investigators. A phase 2 double-blind placebo-controlled 24-week treatment clinical study of the p38 alpha kinase inhibitor neflamapimod in mild Alzheimer's disease. Alzheimers Res Ther. 2021 May 27;13(1):106. doi: 10.1186/s13195-021-00843-2.
- Tormahlen NM, Martorelli M, Kuhn A, Maier F, Guezguez J, Burnet M, Albrecht W, Laufer SA, Koch P. Design and Synthesis of Highly Selective Brain Penetrant p38alpha Mitogen-Activated Protein Kinase Inhibitors. J Med Chem. 2022 Jan 27;65(2):1225-1242. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c01773. Epub 2021 May 11.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2017年12月29日
初级完成 (实际的)
2019年6月30日
研究完成 (实际的)
2019年7月31日
研究注册日期
首次提交
2018年1月11日
首先提交符合 QC 标准的
2018年1月11日
首次发布 (实际的)
2018年1月18日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2021年10月27日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2021年9月28日
最后验证
2021年9月1日
更多信息
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