Nivolumab Ipilimumab chez les patients atteints de cancers hypermutés détectés dans le sang (NIMBLe) (NIMBLe)

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir des tumeurs solides avancées (métastatiques ou non résécables) confirmées histologiquement.
• Les patients doivent avoir reçu au moins 1 traitement anticancéreux standard pour leur type de tumeur et avoir progressé avec leur traitement le plus récent ; les patients peuvent être naïfs de traitement s'ils refusent le traitement standard ou s'il n'existe pas de traitement standard pour leur cancer.
• Un traitement adjuvant/néoadjuvant antérieur à visée curative est considéré comme un traitement antérieur si la récidive de la maladie survient dans un délai d'au moins 6 mois.
• Les patients peuvent ne pas avoir reçu d'immunothérapie antérieure
• Les patients doivent consentir à la collecte de sang pour les tests après enregistrement par un laboratoire central de référence.
• Les patients doivent avoir une maladie documentée cliniquement et/ou radiologiquement avec au moins une lésion mesurable telle que définie par RECIST 1.1.
• Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG 0 ou 1.
• Les patients doivent avoir une hématologie et une fonction organique adéquates
• Le consentement du patient pour le dépistage doit être obtenu de manière appropriée conformément aux exigences locales et réglementaires applicables.
• Les patients doivent avoir des tumeurs solides qui présentent des mutations POLE ou POLD1 identifiées à l'entrée de l'étude via des tests cfDNA plasmatiques ou des tests de tissus tumoraux pour les mutations POLE et POLD1. Un test certifié CLIA de tissu tumoral démontrant une mutation POLE ou POLD1 peut être éligible pour l'éligibilité et la randomisation, cependant, le plasma sera soumis à un test cfDNA central. En cas de discordance entre les tests tissulaires et ceux du laboratoire central, le patient poursuivra l'étude mais ne sera pas inclus dans l'analyse primaire. Ces patients seront toutefois inclus dans l'analyse secondaire.
• Les patients doivent avoir récupéré au grade ≤ 1 de toute toxicité réversible liée à une thérapie systémique ou radiothérapie antérieure et avoir un sevrage de 2 semaines.
• Une chirurgie majeure antérieure est autorisée à condition qu'elle ait eu lieu au moins 28 jours avant l'enregistrement du patient et que la plaie ait cicatrisé.
• Globules blancs ≥ 2,0 x 109/L (2000/µL)
• Neutrophiles absolus ≥ 1,5 x 109/L (1500/µL)
• Plaquettes ≥ 100 x 10^9/L (100 x103/µL)
• Hémoglobine ≥80 g/L* (8,0 g/dL)
• Bilirubine ≤ 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale)**
• AST et/ou ALT ≤ 3 x LSN
• Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou : clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min
• Les patients doivent être disposés à consentir à la fourniture de tissus d'archives
• Le consentement du patient doit être obtenu de manière appropriée conformément aux exigences locales et réglementaires applicables
• Les patients doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences de l'essai.
• Conformément à la politique du CCTG, le traitement du protocole doit commencer dans les 2 jours ouvrables suivant la randomisation du patient.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent avoir accepté d'utiliser une méthode contraceptive très efficace

Critère d'exclusion:

• Patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes non traitées ou de tumeurs malignes, qui ont nécessité un traitement au cours des 2 dernières années. Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du schéma expérimental peuvent être éligibles après consultation avec le CCTG.
• Les patients atteints de tumeurs primitives du SNC ne sont pas éligibles.
• Les patients présentant des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées ne sont pas éligibles. Les patients présentant des métastases cérébrales sont éligibles s'ils ont été traités et cliniquement stables. Il ne doit pas non plus y avoir d'exigence de doses immunosuppressives de corticoïdes systémiques (> 10 mg/jour équivalents prednisone). Des doses de remplacement physiologiques de corticoïdes systémiques sont autorisées, même si > 10 mg/jour d'équivalents de prednisone
• Antécédents d'immunodéficience primaire, antécédents de greffe d'organe allogénique nécessitant une immunosuppression thérapeutique et l'utilisation d'agents immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude*
• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés. Y compris les maladies inflammatoires de l'intestin (par ex. colite ou maladie de Crohn), diverticulite à l'exception de la diverticulose, de la maladie cœliaque ou d'autres affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée), lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener (granulomatose avec polyangéite), polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc. ., au cours des 3 dernières années précédant le début du traitement. Les patients atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions considérées comme à faible risque de récidive sont autorisés à s'inscrire.
• Antécédents d'hypersensibilité au nivolumab ou à l'ipilimumab ou à tout excipient.
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PD-1 ou anti-PD-L1, anti-PD-L2, y compris le nivolumab ou un anti-CTLA4, y compris l'ipilimumab, ou un médicament ciblant spécifiquement la stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire.

• Patients atteints de maladies graves ou de conditions médicales qui ne permettraient pas de prendre en charge le patient conformément au protocole (y compris l'administration de corticostéroïdes) ou mettraient le patient en danger. Cela inclut, mais n'est pas limité à :

  • Antécédents de trouble neurologique ou psychiatrique important qui nuirait à la capacité d'obtenir le consentement ou limiterait le respect des exigences de l'étude.
  • Infection active nécessitant un traitement systémique ; (y compris tout patient connu pour avoir une hépatite B active, une hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou la tuberculose ou toute infection nécessitant un traitement systémique).
  • Ulcère peptique actif ou gastrite
  • Pneumopathie active.
• Patients recevant un traitement concomitant avec d'autres traitements anticancéreux ou d'autres agents anticancéreux expérimentaux.
• Patients ayant présenté des affections cardiovasculaires non traitées et/ou non contrôlées et/ou présentant un dysfonctionnement cardiaque symptomatique (angor instable, insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde au cours de l'année précédente ou troubles du rythme cardiaque ventriculaire nécessitant des médicaments, antécédent de troubles de la conduction auriculo-ventriculaire de 2e ou 3e degré).
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Les hommes qui ont des relations sexuelles avec des femmes en âge de procréer et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate.