Nivolumab Ipilimumab bij patiënten met hypergemuteerde kankers gedetecteerd in bloed (NIMBLe) (NIMBLe)

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigde gevorderde (gemetastaseerde of inoperabele) solide tumoren hebben.
• Patiënten moeten ten minste 1 standaard kankerbehandeling hebben gekregen voor hun tumortype en progressie hebben gemaakt met hun meest recente regime; patiënten kunnen behandelingsnaïef zijn als ze een standaardbehandeling weigeren of als er geen standaardbehandeling voor hun kanker is.
• Voorafgaande adjuvante/neoadjuvante therapie met curatieve intentie wordt als een eerdere therapie beschouwd als de ziekte binnen ten minste 6 maanden terugkeert.
• Patiënten hebben mogelijk niet eerder immunotherapie gekregen
• Patiënten moeten toestemming geven voor bloedafname voor onderzoek na aanmelding door een centraal referentielaboratorium.
• Patiënten moeten een klinisch en/of radiologisch gedocumenteerde ziekte hebben met ten minste één meetbare laesie zoals gedefinieerd door RECIST 1.1.
• Patiënten moeten ≥ 18 jaar oud zijn.
• ECOG-prestatiestatus 0 of 1.
• Patiënten moeten voldoende hematologie en orgaanfunctie hebben
• Toestemming van de patiënt voor screening moet op passende wijze worden verkregen in overeenstemming met de toepasselijke lokale en regelgevende vereisten.
• Patiënten moeten solide tumoren hebben die POLE- of POLD1-mutaties aantonen die zijn geïdentificeerd bij aanvang van het onderzoek via plasma-cfDNA-testen of tumorweefseltesten voor POLE- en POLD1-mutaties. Een CLIA-gecertificeerde test van tumorweefsel dat een POLE- of POLD1-mutatie aantoont, kan in aanmerking komen voor geschiktheid en randomisatie, maar plasma zal worden ingediend voor centrale cfDNA-testen. In het geval van discrepantie tussen weefselonderzoek en centraal laboratoriumonderzoek, gaat de patiënt door met het onderzoek, maar wordt het niet opgenomen in de primaire analyse. Deze patiënten worden wel meegenomen in de secundaire analyse.
• Patiënten moeten hersteld zijn tot ≤ graad 1 van alle reversibele toxiciteitgerelateerde eerdere systemische of bestralingstherapie en een wash-out van 2 weken hebben.
• Eerdere grote operaties zijn toegestaan, op voorwaarde dat het ten minste 28 dagen geleden is dat de patiënt is geregistreerd en dat de wond is genezen.
• Witte bloedcellen ≥ 2,0 x 109/L (2000/µL)
• Absolute neutrofielen ≥ 1,5 x 109/L (1500/µL)
• Bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L (100 x103/µL)
• Hemoglobine ≥80 g/l* (8,0 g/dl)
• Bilirubine ≤ 1,5 x ULN (bovengrens van normaal)**
• ASAT en/of ALAT ≤ 3 x ULN
• Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of: creatinineklaring ≥ 40 ml/min
• Patiënten moeten bereid zijn om toestemming te geven voor het verstrekken van archiefmateriaal
• Toestemming van de patiënt moet op passende wijze worden verkregen in overeenstemming met de toepasselijke lokale en regelgevende vereisten
• Patiënten moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelingsschema's, laboratoriumtests en andere vereisten van het onderzoek.
• In overeenstemming met het CCTG-beleid begint de protocolbehandeling binnen 2 werkdagen na randomisatie van de patiënt.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten hebben ingestemd met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een voorgeschiedenis van andere onbehandelde maligniteiten of maligniteiten waarvoor in de afgelopen 2 jaar therapie nodig was. Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime te verstoren, kunnen in aanmerking komen na overleg met de CCTG.
• Patiënten met primaire CZS-tumoren komen niet in aanmerking.
• Patiënten met actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen komen niet in aanmerking. Patiënten met hersenmetastasen komen in aanmerking als deze behandeld en klinisch stabiel zijn. Er mag ook geen behoefte zijn aan immunosuppressieve doses systemische corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison-equivalenten). Fysiologische vervangingsdoses van systemische corticoïdsteroïden zijn toegestaan, zelfs als prednison-equivalenten >10 mg/dag
• Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie, geschiedenis van allogene orgaantransplantatie die therapeutische immunosuppressie vereist en het gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel*
• Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen. Waaronder inflammatoire darmziekte (bijv. colitis of de ziekte van Crohn), diverticulitis met uitzondering van diverticulose, coeliakie of andere ernstige gastro-intestinale chronische aandoeningen geassocieerd met diarree), systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener (granulomatose met polyangiitis), reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz. ., in de afgelopen 3 jaar voorafgaand aan de start van de behandeling. Patiënten met vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen waarvan wordt aangenomen dat ze een laag risico op recidief hebben, mogen zich inschrijven.
• Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor nivolumab of ipilimumab of een van de hulpstoffen.
• Elke eerdere behandeling met een PD-1- of anti-PD-L1-, anti-PD-L2-remmer, inclusief nivolumab of een anti-CTLA4, inclusief ipilimumab, of een geneesmiddel dat specifiek gericht is op T-celstimulatie of immuuncontrolepunten.

• Patiënten met ernstige ziekten of medische aandoeningen waardoor de patiënt niet volgens het protocol kan worden behandeld (inclusief toediening van corticosteroïden), of die de patiënt in gevaar zouden brengen. Dit omvat, maar is niet beperkt tot:

  • Geschiedenis van een significante neurologische of psychiatrische stoornis die het vermogen om toestemming te verkrijgen zou belemmeren of de naleving van de studievereisten zou beperken.
  • Actieve infectie die systemische therapie vereist; (inclusief elke patiënt waarvan bekend is dat hij actieve hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of tuberculose heeft of een infectie die systemische therapie vereist).
  • Actieve maagzweer of gastritis
  • Actieve longontsteking.
• Patiënten die gelijktijdig worden behandeld met andere antikankertherapie of andere antikankermiddelen in onderzoek.
• Patiënten die onbehandelde en/of ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen hebben gehad en/of symptomatische cardiale disfunctie hebben (instabiele angina pectoris, congestief hartfalen, myocardinfarct in het afgelopen jaar of cardiale ventriculaire aritmieën die medicatie vereisen, voorgeschiedenis van 2e of 3e graads atrioventriculaire geleidingsdefecten).
• Zwangere of zogende vrouwen.
• Mannen die seksueel actief zijn met vrouwen die zwanger kunnen worden en vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken.