Nivolumabe Ipilimumabe em pacientes com cânceres hipermutados detectados no sangue (NIMBLe) (NIMBLe)

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter tumores sólidos avançados (metastáticos ou irressecáveis) confirmados histologicamente.
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos 1 terapia de câncer padrão para seu tipo de tumor e progredido em seu regime mais recente; os pacientes podem ser virgens de tratamento se recusarem o tratamento padrão ou se não houver tratamento padrão para o câncer.
• A terapia adjuvante/neoadjuvante anterior com intenção curativa é considerada uma terapia prévia se a recorrência da doença ocorrer em pelo menos 6 meses.
• Os pacientes podem não ter recebido imunoterapia prévia
• Os pacientes devem consentir na coleta de sangue para testes após o registro em um laboratório central de referência.
• Os pacientes devem ter doença clinicamente e/ou radiologicamente documentada com pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelo RECIST 1.1.
• Os pacientes devem ter ≥ 18 anos de idade.
• Status de desempenho ECOG 0 ou 1.
• Os pacientes devem ter hematologia e função orgânica adequadas
• O consentimento do paciente para triagem deve ser obtido adequadamente de acordo com os requisitos locais e regulamentares aplicáveis.
• Os pacientes devem ter tumores sólidos que demonstrem mutações POLE ou POLD1 identificadas na entrada do estudo por meio de teste de plasma cfDNA ou teste de tecido tumoral para mutações POLE e POLD1. Um teste certificado pela CLIA de tecido tumoral demonstrando mutação POLE ou POLD1 pode se qualificar para elegibilidade e randomização, no entanto, o plasma será enviado para teste central de cfDNA. No caso de discordância entre o teste de tecido e o laboratório central, o paciente continuará no estudo, mas não será incluído na análise primária. Esses pacientes, no entanto, serão incluídos na análise secundária.
• Os pacientes devem ter se recuperado para ≤ grau 1 de todas as toxicidades reversíveis relacionadas à terapia sistêmica ou de radiação anterior e ter um washout de 2 semanas.
• Cirurgia de grande porte anterior é permitida desde que tenha ocorrido pelo menos 28 dias antes do registro do paciente e que a ferida tenha cicatrizado.
• Glóbulos brancos ≥ 2,0 x 109/L (2000/µL)
• Neutrófilos absolutos ≥ 1,5 x 109/L (1500/µL)
• Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (100 x103/µL)
• Hemoglobina ≥80 g/L* (8,0 g/dL)
• Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN (limite superior do normal)**
• AST e/ou ALT ≤ 3 x LSN
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou: depuração de creatinina ≥40 mL/min
• Os pacientes devem estar dispostos a consentir com o fornecimento de tecido de arquivo
• O consentimento do paciente deve ser obtido adequadamente de acordo com os requisitos locais e regulamentares aplicáveis
• Os pacientes devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, testes laboratoriais e outros requisitos do estudo.
• De acordo com a política do CCTG, o tratamento do protocolo deve começar dentro de 2 dias úteis após a randomização do paciente.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens sexualmente ativos com WOCBP devem ter concordado em usar um método contraceptivo altamente eficaz

Critério de exclusão:

• Pacientes com história de outras malignidades não tratadas ou malignidades que necessitaram de terapia nos últimos 2 anos. Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental podem ser elegíveis após consulta com o CCTG.
• Pacientes com tumores primários do SNC não são elegíveis.
• Pacientes com metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas não são elegíveis. Pacientes com metástases cerebrais são elegíveis se tiverem sido tratados e clinicamente estáveis. Também não deve haver necessidade de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (> 10 mg/dia equivalentes a prednisona). Doses de reposição fisiológica de corticóides sistêmicos são permitidas, mesmo se equivalentes a prednisona >10mg/dia
• História de imunodeficiência primária, história de transplante de órgão alogênico que requer imunossupressão terapêutica e uso de agentes imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo*
• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados. Incluindo, doença inflamatória intestinal (por exemplo, colite ou doença de Crohn), diverticulite com exceção de diverticulose, doença celíaca ou outras condições crônicas gastrointestinais graves associadas a diarreia), lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener (granulomatose com poliangiite), artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc. ., nos últimos 3 anos anteriores ao início do tratamento. Pacientes com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições consideradas de baixo risco de recorrência podem se inscrever.
• História de hipersensibilidade ao nivolumab ou ipilimumab ou qualquer excipiente.
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD-1 ou anti-PD-L1, anti-PD-L2, incluindo nivolumab ou um anti-CTLA4, incluindo ipilimumab, ou medicamento direcionado especificamente para a estimulação de células T ou vias de ponto de verificação imune.

• Pacientes com doenças graves ou condições médicas que não permitiriam que o paciente fosse tratado de acordo com o protocolo (incluindo administração de corticosteroides) ou que colocariam o paciente em risco. Isso inclui, mas não está limitado a:

  • História de transtorno neurológico ou psiquiátrico significativo que prejudique a capacidade de obter consentimento ou limite a conformidade com os requisitos do estudo.
  • Infecção ativa requerendo terapia sistêmica; (incluindo qualquer paciente com hepatite B ativa, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou tuberculose ou qualquer infecção que requeira terapia sistêmica).
  • Úlcera péptica ativa ou gastrite
  • Pneumonite ativa.
• Pacientes recebendo tratamento concomitante com outra terapia anticancerígena ou outros agentes anticâncer em investigação.
• Pacientes que apresentaram condições cardiovasculares não tratadas e/ou não controladas e/ou com disfunção cardíaca sintomática (angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio no ano anterior ou arritmias ventriculares cardíacas que requerem medicação, história de defeitos de condução atrioventricular de 2º ou 3º grau).
• Mulheres grávidas ou lactantes.
• Homens sexualmente ativos com mulheres em idade fértil e mulheres em idade fértil devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados.