Nivolumab Ipilimumab in pazienti con tumori ipermutati rilevati nel sangue (NIMBLe) (NIMBLe)

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere tumori solidi avanzati (metastatici o non resecabili) istologicamente confermati.
• I pazienti devono aver ricevuto almeno 1 terapia antitumorale standard per il loro tipo di tumore e progredire secondo il loro regime più recente; i pazienti possono essere naïve al trattamento se rifiutano il trattamento standard o non esiste un trattamento standard per il loro cancro.
• Una precedente terapia adiuvante/neoadiuvante con intento curativo è considerata una terapia precedente se la recidiva della malattia si verifica entro almeno 6 mesi.
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto una precedente immunoterapia
• I pazienti devono acconsentire alla raccolta del sangue per il test dopo la registrazione da parte di un laboratorio di riferimento centrale.
• I pazienti devono avere una malattia clinicamente e/o radiologicamente documentata con almeno una lesione misurabile come definito da RECIST 1.1.
• I pazienti devono avere un'età ≥ 18 anni.
• Performance status ECOG 0 o 1.
• I pazienti devono avere un'ematologia e una funzione organica adeguate
• Il consenso del paziente per lo screening deve essere ottenuto in modo appropriato in conformità con i requisiti locali e normativi applicabili.
• I pazienti devono avere tumori solidi che dimostrano mutazioni POLE o POLD1 identificate all'ingresso nello studio tramite test del cfDNA plasmatico o test del tessuto tumorale per mutazioni POLE e POLD1. Un test certificato CLIA del tessuto tumorale che dimostra la mutazione POLE o POLD1 può qualificarsi per l'ammissibilità e la randomizzazione, tuttavia, il plasma sarà inviato per il test centrale del cfDNA. In caso di discordanza tra i test tissutali e quelli del laboratorio centrale, il paziente continuerà lo studio ma non sarà incluso nell'analisi primaria. Questi pazienti saranno comunque inclusi nell'analisi secondaria.
• I pazienti devono essersi ripresi a ≤ grado 1 da tutte le precedenti terapie sistemiche o radioterapiche correlate alla tossicità reversibile e avere un periodo di washout di 2 settimane.
• È consentito un precedente intervento chirurgico importante a condizione che siano trascorsi almeno 28 giorni prima della registrazione del paziente e che si sia verificata la guarigione della ferita.
• Globuli bianchi ≥ 2,0 x 109/L (2000/µL)
• Neutrofili assoluti ≥ 1,5 x 109/L (1500/µL)
• Piastrine ≥ 100 x 10^9/L (100 x103/µL)
• Emoglobina ≥80 g/L* (8,0 g/dL)
• Bilirubina ≤ 1,5 x ULN (limite superiore della norma)**
• AST e/o ALT ≤ 3 x ULN
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o: clearance della creatinina ≥40 ml/min
• I pazienti devono essere disposti ad acconsentire alla fornitura di tessuto d'archivio
• Il consenso del paziente deve essere ottenuto in modo appropriato in conformità con i requisiti locali e normativi applicabili
• I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti della sperimentazione.
• In conformità con la politica CCTG, il trattamento del protocollo deve iniziare entro 2 giorni lavorativi dalla randomizzazione del paziente.
• Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono aver accettato di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace

Criteri di esclusione:

• Pazienti con una storia di altri tumori maligni non trattati o tumori maligni, che hanno richiesto terapia negli ultimi 2 anni. I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale possono essere ammissibili previa consultazione con il CCTG.
• I pazienti con tumori primitivi del SNC non sono ammissibili.
• I pazienti con metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee non sono ammissibili. I pazienti con metastasi cerebrali sono eleggibili se questi sono stati trattati e clinicamente stabili. Inoltre, non devono essere richieste dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (equivalenti di prednisone > 10 mg/die). Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticoidi sistemici, anche se > 10 mg/die equivalenti di prednisone
• Storia di immunodeficienza primaria, storia di trapianto di organi allogenici che richiede l'immunosoppressione terapeutica e l'uso di agenti immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio*
• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati. Comprese le malattie infiammatorie intestinali (ad es. colite o morbo di Crohn), diverticolite ad eccezione di diverticolosi, celiachia o altre gravi condizioni croniche gastrointestinali associate a diarrea), lupus eritematoso sistemico, sindrome di sarcoidosi o sindrome di Wegener (granulomatosi con poliangioite), artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc. ., negli ultimi 3 anni prima dell'inizio del trattamento. Sono ammessi pazienti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni considerate a basso rischio di recidiva.
• Storia di ipersensibilità a nivolumab o ipilimumab o qualsiasi eccipiente.
• Qualsiasi trattamento precedente con un inibitore PD-1 o anti-PD-L1, anti-PD-L2, incluso nivolumab o un anti-CTLA4, incluso ipilimumab, o un farmaco mirato specificamente alla stimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint immunitario.

• Pazienti con malattie gravi o condizioni mediche che non consentirebbero al paziente di essere gestito secondo il protocollo (inclusa la somministrazione di corticosteroidi) o metterebbero il paziente a rischio. Questo include ma non è limitato a:

  • Storia di disturbi neurologici o psichiatrici significativi che comprometterebbero la capacità di ottenere il consenso o limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
  • Infezione attiva che richiede una terapia sistemica; (incluso qualsiasi paziente noto per avere l'epatite B attiva, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o la tubercolosi o qualsiasi infezione che richieda una terapia sistemica).
  • Ulcera peptica attiva o gastrite
  • Polmonite attiva.
• Pazienti che ricevono un trattamento concomitante con altre terapie antitumorali o altri agenti antitumorali sperimentali.
• Pazienti che hanno manifestato condizioni cardiovascolari non trattate e/o non controllate e/o presentano disfunzione cardiaca sintomatica (angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico nell'anno precedente o aritmie cardiache ventricolari che richiedono terapia, anamnesi di difetti di conduzione atrioventricolare di 2° o 3° grado).
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Gli uomini sessualmente attivi con donne in età fertile e le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata.