Nivolumab Ipilimumab u pacientů s hypermutovanými rakovinami zjištěnými v krvi (NIMBLE) (NIMBLe)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzené pokročilé (metastatické nebo neresekovatelné) solidní nádory.
• Pacienti musí podstoupit alespoň 1 standardní léčbu rakoviny pro svůj typ nádoru a progresi podle posledního režimu; pacienti mohou být naivní, pokud odmítají standardní léčbu nebo neexistuje žádná standardní léčba jejich rakoviny.
• Předchozí adjuvantní/neoadjuvantní terapie s kurativním záměrem je považována za předchozí terapii, pokud dojde k recidivě onemocnění během alespoň 6 měsíců.
• Pacienti možná nedostali předchozí imunoterapii
• Pacienti musí po registraci v centrální referenční laboratoři souhlasit s odběrem krve pro testování.
• Pacienti musí mít klinicky a/nebo radiologicky dokumentované onemocnění s alespoň jednou měřitelnou lézí, jak je definováno v RECIST 1.1.
• Pacienti musí být ve věku ≥ 18 let.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
• Pacienti musí mít odpovídající hematologii a funkci orgánů
• Souhlas pacienta se screeningem musí být náležitě získán v souladu s platnými místními a regulačními požadavky.
• Pacienti musí mít solidní nádory, které vykazují mutace POLE nebo POLD1 identifikované při vstupu do studie prostřednictvím testování plazmatické cfDNA nebo testování nádorové tkáně na mutace POLE a POLD1. Testování nádorové tkáně s certifikací CLIA prokazující mutaci POLE nebo POLD1 se může kvalifikovat pro způsobilost a randomizaci, avšak plazma bude předložena k centrálnímu testování cfDNA. V případě nesouladu mezi tkáňovým a centrálním laboratorním testováním bude pacient pokračovat ve studii, ale nebude zařazen do primární analýzy. Tito pacienti však budou zahrnuti do sekundární analýzy.
• Pacienti se musí zotavit na ≤ stupeň 1 ze všech reverzibilních toxicit souvisejících s předchozí systémovou nebo radiační terapií a podstoupit 2týdenní eliminaci.
• Předchozí velký chirurgický zákrok je povolen za předpokladu, že k němu došlo alespoň 28 dní před registrací pacienta a že došlo k zahojení ran.
• Bílé krvinky ≥ 2,0 x 109/l (2000/µL)
• Absolutní neutrofily ≥ 1,5 x 109/L (1500/µL)
• Krevní destičky ≥ 100 x 10^9/L (100 x 103/µL)
• Hemoglobin ≥80 g/l* (8,0 g/dl)
• Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (horní hranice normálu)**
• AST a/nebo ALT ≤ 3 x ULN
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo: Clearance kreatininu ≥ 40 ml/min
• Pacienti musí být ochotni souhlasit s poskytnutím archivní tkáně
• Souhlas pacienta musí být získán odpovídajícím způsobem v souladu s platnými místními a regulačními požadavky
• Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testování a další požadavky studie.
• V souladu s politikou CCTG má protokolární léčba začít do 2 pracovních dnů od randomizace pacienta.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepční metody

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s anamnézou jiných neléčených malignit nebo malignit, které vyžadovaly léčbu během posledních 2 let. Po konzultaci s CCTG mohou být způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu.
• Pacienti s primárními nádory CNS nejsou způsobilí.
• Pacienti s aktivními metastázami v mozku nebo leptomeningeálními metastázami nejsou vhodní. Pacienti s mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud byli léčeni a klinicky stabilní. Rovněž nesmí být vyžadovány imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů (> 10 mg/den ekvivalentu prednisonu). Fyziologické substituční dávky systémových kortikoidů jsou povoleny, i když >10 mg/den ekvivalentů prednisonu
• Anamnéza primární imunodeficience, anamnéza alogenní transplantace orgánů, která vyžaduje terapeutickou imunosupresi a použití imunosupresivních látek do 14 dnů od podání studovaného léku*
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy. Včetně zánětlivého onemocnění střev (např. kolitida nebo Crohnova choroba), divertikulitida s výjimkou divertikulózy, celiakie nebo jiných závažných gastrointestinálních chronických stavů spojených s průjmem), systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom (granulomatóza s polyangiitidou), revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd. během posledních 3 let před zahájením léčby. Do studie se mohou zapsat pacienti s vitiligem, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, které jsou považovány za nízké riziko recidivy.
• Hypersenzitivita na nivolumab nebo ipilimumab nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze.
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD-1 nebo anti-PD-L1, anti-PD-L2, včetně nivolumabu nebo anti-CTLA4, včetně ipilimumabu, nebo lékem specificky zaměřeným na stimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body.

• Pacienti se závažnými onemocněními nebo zdravotními stavy, které by neumožňovaly léčbu pacienta podle protokolu (včetně podávání kortikosteroidů), nebo by pacienta ohrožovaly. To zahrnuje, ale není omezeno na:

  • Anamnéza významné neurologické nebo psychiatrické poruchy, která by narušila schopnost získat souhlas nebo omezila dodržování požadavků studie.
  • Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu; (včetně jakéhokoli pacienta, o kterém je známo, že má aktivní hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV) nebo tuberkulózu nebo jakoukoli infekci vyžadující systémovou léčbu).
  • Aktivní peptický vřed nebo gastritida
  • Aktivní pneumonitida.
• Pacienti, kteří dostávají souběžnou léčbu s jinou protinádorovou terapií nebo jinými zkoumanými protinádorovými látkami.
• Pacienti, kteří prodělali neléčené a/nebo nekontrolované kardiovaskulární stavy a/nebo mají symptomatickou srdeční dysfunkci (nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu během předchozího roku nebo srdeční ventrikulární arytmie vyžadující léčbu, anamnéza poruch atrioventrikulárního vedení 2. nebo 3. stupně).
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní se ženami ve fertilním věku, a ženami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce.