Nivolumab Ipilimumab hos pasienter med hypermutert kreft påvist i blod (NIMBLe) (NIMBLe)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet avanserte (metastatiske eller ikke-operable) solide svulster.
• Pasienter må ha mottatt minst 1 standard kreftbehandling for sin svulsttype og kommet videre med sitt siste regime; Pasienter kan være behandlingsnaive hvis de nekter standardbehandling eller det ikke finnes standardbehandling for kreften deres.
• Tidligere adjuvant/neoadjuvant terapi med kurativ hensikt regnes som en tidligere terapi dersom sykdomsresidiv inntreffer innen minst 6 måneder.
• Pasienter kan ikke ha mottatt immunterapi tidligere
• Pasienter må samtykke til blodprøvetaking etter registrering ved sentralt referanselaboratorium.
• Pasienter må ha klinisk og/eller radiologisk dokumentert sykdom med minst én lesjon som kan måles som definert av RECIST 1.1.
• Pasienter må være ≥ 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus 0 eller 1.
• Pasienter må ha tilstrekkelig hematologi og organfunksjon
• Pasientsamtykke for screening må innhentes på passende måte i samsvar med gjeldende lokale og regulatoriske krav.
• Pasienter må ha solide svulster som viser POLE- eller POLD1-mutasjoner identifisert ved studiestart via plasma cfDNA-testing eller tumorvevstesting for POLE- og POLD1-mutasjoner. En CLIA-sertifisert testing av tumorvev som viser POLE- eller POLD1-mutasjon kan kvalifisere for kvalifisering og randomisering, men plasma vil bli sendt inn for sentral cfDNA-testing. Ved uoverensstemmelse mellom vev og sentral laboratorietesting vil pasienten fortsette i studien, men vil ikke inkluderes i primæranalysen. Disse pasientene vil imidlertid bli inkludert i sekundæranalysen.
• Pasienter må ha kommet seg til ≤ grad 1 fra all reversibel toksisitetsrelatert tidligere systemisk eller strålebehandling og ha en 2 ukers utvasking.
• Tidligere større operasjon er tillatt forutsatt at det har gått minst 28 dager før pasientregistrering og at sårtilheling har funnet sted.
• Hvite blodlegemer ≥ 2,0 x 109/L (2000/µL)
• Absolutte nøytrofiler ≥ 1,5 x 109/L (1500/µL)
• Blodplater ≥ 100 x 10^9/L (100 x103/µL)
• Hemoglobin ≥80 g/L* (8,0 g/dL)
• Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (øvre normalgrense)**
• AST og/eller ALT ≤ 3 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller: Kreatininclearance ≥40 ml/min.
• Pasienter må være villige til å samtykke til utlevering av arkivvev
• Pasientsamtykke må innhentes på passende måte i samsvar med gjeldende lokale og regulatoriske krav
• Pasienter må være villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietesting og andre krav i forsøket.
• I samsvar med CCTG-policyen skal protokollbehandlingen starte innen 2 virkedager etter pasientens randomisering.
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn som er seksuelt aktive med WOCBP må ha samtykket til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med en historie med andre ubehandlede maligniteter eller maligniteter som krevde behandling i løpet av de siste 2 årene. Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet kan være kvalifisert etter konsultasjon med CCTG.
• Pasienter med primære CNS-svulster er ikke kvalifisert.
• Pasienter med aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser er ikke kvalifisert. Pasienter med hjernemetastaser er kvalifisert dersom disse er behandlet og klinisk stabile. Det skal heller ikke være krav om immunsuppressive doser av systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag prednisonekvivalenter). Fysiologiske erstatningsdoser av systemiske kortikosteroider er tillatt, selv om >10 mg/dag prednisonekvivalenter
• Anamnese med primær immunsvikt, historie med allogen organtransplantasjon som krever terapeutisk immunsuppresjon og bruk av immunsuppressive midler innen 14 dager etter administrering av studiemedisin*
• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser. Inkludert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. kolitt eller Crohns sykdom), divertikulitt med unntak av divertikulose, cøliaki eller andre alvorlige gastrointestinale kroniske tilstander assosiert med diaré), systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom (granulomatose med polyangiitt), revmatoid artritt, hypofysitt, etc. ., innen de siste 3 årene før behandlingsstart. Pasienter med vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som anses å ha lav risiko for tilbakefall, tillates meldt inn.
• Anamnese med overfølsomhet overfor nivolumab eller ipilimumab eller et hvilket som helst hjelpestoff.
• Enhver tidligere behandling med en PD-1 eller anti-PD-L1, anti-PD-L2-hemmer, inkludert nivolumab eller en anti-CTLA4, inkludert ipilimumab, eller medikamenter som er spesifikt rettet mot T-cellestimulering eller immunsjekkpunktveier.

• Pasienter med alvorlige sykdommer eller medisinske tilstander som ikke ville tillate pasienten å bli behandlet i henhold til protokollen (inkludert kortikosteroidadministrasjon), eller ville sette pasienten i fare. Dette inkluderer, men er ikke begrenset til:

  • Historie med betydelig nevrologisk eller psykiatrisk lidelse som ville svekke evnen til å innhente samtykke eller begrense overholdelse av studiekrav.
  • Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi; (inkludert pasienter som er kjent for å ha aktiv hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV) eller tuberkulose eller enhver infeksjon som krever systemisk behandling).
  • Aktiv magesårsykdom eller gastritt
  • Aktiv pneumonitt.
• Pasienter som samtidig får behandling med annen kreftbehandling eller andre undersøkelsesmidler mot kreft.
• Pasienter som har opplevd ubehandlede og/eller ukontrollerte kardiovaskulære tilstander og/eller har symptomatisk hjertedysfunksjon (ustabil angina, kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt i løpet av det foregående året eller hjerteventrikulære arytmier som krever medisinering, historie med 2. eller 3. grads atrioventrikulær ledningsdefekt).
• Gravide eller ammende kvinner.
• Menn som er seksuelt aktive med kvinner i fertil alder og kvinner i fertil alder må godta å bruke adekvat prevensjon.