Nivolumab Ipilimumab hos patienter med hypermuteret kræft påvist i blod (NIMBLe) (NIMBLe)

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftede fremskredne (metastatiske eller ikke-operable) solide tumorer.
• Patienter skal have modtaget mindst 1 standard cancerbehandling for deres tumortype og gået videre med deres seneste regime; patienter kan være behandlingsnaive, hvis de nægter standardbehandling, eller der ikke er nogen standardbehandling for deres kræft.
• Forudgående adjuverende/neoadjuverende terapi med kurativ hensigt betragtes som en forudgående terapi, hvis sygdomsgentagelse forekommer inden for mindst 6 måneder.
• Patienter har muligvis ikke modtaget tidligere immunterapi
• Patienter skal give samtykke til blodprøvetagning efter registrering ved et centralt referencelaboratorium.
• Patienter skal have klinisk og/eller radiologisk dokumenteret sygdom med mindst én læsion, der kan måles som defineret af RECIST 1.1.
• Patienter skal være ≥ 18 år.
• ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1.
• Patienter skal have tilstrækkelig hæmatologi og organfunktion
• Patientsamtykke til screening skal indhentes passende i overensstemmelse med gældende lokale og lovmæssige krav.
• Patienter skal have solide tumorer, der viser POLE- eller POLD1-mutationer, identificeret ved undersøgelsens start via plasma cfDNA-testning eller tumorvævstestning for POLE- og POLD1-mutationer. En CLIA-certificeret test af tumorvæv, der viser POLE- eller POLD1-mutation, kan kvalificere sig til berettigelse og randomisering, men plasma vil blive indsendt til central cfDNA-testning. I tilfælde af uoverensstemmelse mellem væv og central laboratorietestning vil patienten fortsætte i undersøgelsen, men vil ikke indgå i den primære analyse. Disse patienter vil dog indgå i den sekundære analyse.
• Patienter skal være restitueret til ≤ grad 1 fra al reversibel toksicitetsrelateret tidligere systemisk eller strålebehandling og have en 2 ugers udvaskning.
• Tidligere større operationer er tilladt, forudsat at der er gået mindst 28 dage før patientregistrering, og at der er sket sårheling.
• Hvide blodlegemer ≥ 2,0 x 109/L (2000/µL)
• Absolutte neutrofiler ≥ 1,5 x 109/L (1500/µL)
• Blodplader ≥ 100 x 10^9/L (100 x103/µL)
• Hæmoglobin ≥80 g/L* (8,0 g/dL)
• Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (øvre grænse for normal)**
• AST og/eller ALT ≤ 3 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller: Kreatininclearance ≥40 ml/min.
• Patienter skal være villige til at give samtykke til levering af arkivvæv
• Patientsamtykke skal indhentes passende i overensstemmelse med gældende lokale og lovmæssige krav
• Patienter skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre krav i forsøget.
• I overensstemmelse med CCTG-politikken skal protokolbehandling påbegyndes inden for 2 arbejdsdage efter patientrandomisering.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal have accepteret at bruge en yderst effektiv præventionsmetode

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med en anamnese med andre ubehandlede maligne eller maligne sygdomme, som har krævet behandling inden for de seneste 2 år. Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, kan være kvalificerede efter konsultation med CCTG.
• Patienter med primære CNS-tumorer er ikke kvalificerede.
• Patienter med aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser er ikke kvalificerede. Patienter med hjernemetastaser er berettigede, hvis disse er blevet behandlet og klinisk stabile. Der må heller ikke være krav om immunsuppressive doser af systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag prednisonækvivalenter). Fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er tilladt, selvom >10 mg/dag prednisonækvivalenter
• Anamnese med primær immundefekt, anamnese med allogen organtransplantation, der kræver terapeutisk immunsuppression og brug af immunsuppressive midler inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet*
• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser. Herunder inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. colitis eller Crohns sygdom), diverticulitis med undtagelse af divertikulose, cøliaki eller andre alvorlige gastrointestinale kroniske tilstande forbundet med diarré), systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom (granulomatose med polyangiitis), leddegigt, uveitis, etc. ., inden for de seneste 3 år forud for behandlingsstart. Patienter med vitiligo, type I-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der anses for at have lav risiko for recidiv, tillades tilmeldt.
• Anamnese med overfølsomhed over for nivolumab eller ipilimumab eller ethvert hjælpestof.
• Enhver tidligere behandling med en PD-1- eller anti-PD-L1-, anti-PD-L2-hæmmer, inklusive nivolumab eller en anti-CTLA4, inklusive ipilimumab, eller lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T-cellestimulering eller immunkontrolpunkter.

• Patienter med alvorlige sygdomme eller medicinske tilstande, som ikke ville tillade patienten at blive behandlet i henhold til protokollen (inklusive kortikosteroidadministration), eller ville sætte patienten i fare. Dette omfatter, men er ikke begrænset til:

  • Anamnese med betydelig neurologisk eller psykiatrisk lidelse, som ville svække evnen til at opnå samtykke eller begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
  • Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi; (herunder enhver patient, der vides at have aktiv hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV) eller tuberkulose eller enhver infektion, der kræver systemisk behandling).
  • Aktiv mavesår sygdom eller gastritis
  • Aktiv pneumonitis.
• Patienter, der samtidig får behandling med anden kræftbehandling eller andre forsøgsmidler mod kræft.
• Patienter, der har oplevet ubehandlede og/eller ukontrollerede kardiovaskulære tilstande og/eller har symptomatisk hjertedysfunktion (ustabil angina, kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt inden for det foregående år eller hjerteventrikulære arytmier, der kræver medicin, anamnese med 2. eller 3. grads atrioventrikulær ledningsfejl).
• Gravide eller ammende kvinder.
• Mænd, der er seksuelt aktive med kvinder i den fødedygtige alder og kvinder i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge passende prævention.