Nivolumab ipilimumab en pacientes con cánceres hipermutados detectados en sangre (NIMBLe) (NIMBLe)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener tumores sólidos avanzados (metastásicos o irresecables) confirmados histológicamente.
• Los pacientes deben haber recibido al menos 1 tratamiento estándar contra el cáncer para su tipo de tumor y haber progresado con su régimen más reciente; los pacientes pueden no haber recibido tratamiento previo si rechazan el tratamiento estándar o si no existe un tratamiento estándar para su cáncer.
• La terapia adyuvante/neoadyuvante previa con intención curativa se considera una terapia previa si la enfermedad recurre dentro de al menos 6 meses.
• Es posible que los pacientes no hayan recibido inmunoterapia previa.
• Los pacientes deben dar su consentimiento para la extracción de sangre para análisis después del registro por parte de un laboratorio central de referencia.
• Los pacientes deben tener enfermedad documentada clínica y/o radiológicamente con al menos una lesión medible según lo definido por RECIST 1.1.
• Los pacientes deben tener ≥ 18 años de edad.
• Estado funcional ECOG 0 o 1.
• Los pacientes deben tener una función hematológica y orgánica adecuada.
• El consentimiento del paciente para la detección debe obtenerse adecuadamente de acuerdo con los requisitos reglamentarios y locales aplicables.
• Los pacientes deben tener tumores sólidos que demuestren mutaciones de POLE o POLD1 identificadas al ingresar al estudio a través de pruebas de cfDNA en plasma o pruebas de tejido tumoral para mutaciones de POLE y POLD1. Una prueba certificada por CLIA de tejido tumoral que demuestre la mutación POLE o POLD1 puede calificar para la elegibilidad y la aleatorización; sin embargo, el plasma se enviará para la prueba central de cfDNA. En caso de discrepancia entre las pruebas del laboratorio central y del tejido, el paciente continuará en el estudio pero no se incluirá en el análisis primario. Sin embargo, estos pacientes se incluirán en el análisis secundario.
• Los pacientes deben haberse recuperado a ≤ grado 1 de toda la toxicidad reversible relacionada con radioterapia o sistémica previa y tener un período de lavado de 2 semanas.
• Se permite una cirugía mayor previa siempre que haya sido al menos 28 días antes del registro del paciente y que se haya producido la cicatrización de la herida.
• Glóbulos blancos ≥ 2,0 x 109/L (2000/µL)
• Neutrófilos absolutos ≥ 1,5 x 109/L (1500/µL)
• Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (100 x103/µL)
• Hemoglobina ≥80 g/L* (8,0 g/dL)
• Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN (límite superior de lo normal)**
• AST y/o ALT ≤ 3 x LSN
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o: Aclaramiento de creatinina ≥40 ml/min
• Los pacientes deben estar dispuestos a dar su consentimiento para la provisión de tejido de archivo
• El consentimiento del paciente debe obtenerse adecuadamente de acuerdo con los requisitos locales y reglamentarios aplicables.
• Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del ensayo.
• De acuerdo con la política de CCTG, el tratamiento del protocolo debe comenzar dentro de los 2 días hábiles posteriores a la aleatorización del paciente.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres sexualmente activos con WOCBP deben haber aceptado usar un método anticonceptivo altamente efectivo.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas no tratadas o neoplasias malignas que requirieron tratamiento en los últimos 2 años. Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación pueden ser elegibles después de consultar con el CCTG.
• Los pacientes con tumores primarios del SNC no son elegibles.
• Los pacientes con metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas no son elegibles. Los pacientes con metástasis cerebrales son elegibles si han sido tratados y clínicamente estables. Tampoco debe haber requerimiento de dosis inmunosupresoras de corticoides sistémicos (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona). Se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de corticoides sistémicos, incluso si son > 10 mg/día de equivalentes de prednisona
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria, antecedentes de trasplante alogénico de órganos que requieren inmunosupresión terapéutica y el uso de agentes inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio*
• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados. Incluyendo, enfermedad inflamatoria intestinal (p. colitis o enfermedad de Crohn), diverticulitis a excepción de diverticulosis, enfermedad celíaca u otras afecciones crónicas gastrointestinales graves asociadas a diarrea), lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener (granulomatosis con poliangitis), artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc. ., dentro de los últimos 3 años antes del inicio del tratamiento. Se permite la inscripción de pacientes con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones consideradas de bajo riesgo de recurrencia.
• Historia de hipersensibilidad a nivolumab o ipilimumab o cualquier excipiente.
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD-1 o anti-PD-L1, anti-PD-L2, incluido nivolumab o un anti-CTLA4, incluido ipilimumab, o un fármaco dirigido específicamente a la estimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios.

• Pacientes con enfermedades graves o condiciones médicas que no permitirían que el paciente fuera manejado de acuerdo con el protocolo (incluida la administración de corticosteroides), o que pusieran al paciente en riesgo. Esto incluye pero no se limita a:

  • Antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos significativos que afectarían la capacidad de obtener el consentimiento o limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
  • Infección activa que requiere terapia sistémica; (incluyendo cualquier paciente que se sepa que tiene hepatitis B activa, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o tuberculosis o cualquier infección que requiera terapia sistémica).
  • Enfermedad de úlcera péptica activa o gastritis
  • Neumonitis activa.
• Pacientes que reciben tratamiento concurrente con otra terapia contra el cáncer u otros agentes contra el cáncer en investigación.
• Pacientes que hayan experimentado condiciones cardiovasculares no tratadas y/o no controladas y/o que presenten disfunción cardíaca sintomática (angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio en el último año o arritmias ventriculares cardíacas que requieran medicación, antecedentes de defectos de conducción auriculoventricular de segundo o tercer grado).
• Mujeres embarazadas o lactantes.
• Los hombres que son sexualmente activos con mujeres en edad fértil y las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados.