Ниволумаб ипилимумаб у пациентов с гипермутированным раком, обнаруженным в крови (NIMBLe) (NIMBLe)

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденные распространенные (метастатические или нерезектабельные) солидные опухоли.
• Пациенты должны пройти по крайней мере 1 стандартную терапию рака для своего типа опухоли и прогрессировать по их последнему режиму; пациенты могут не получать лечения, если они отказываются от стандартного лечения или стандартного лечения их рака не существует.
• Предшествующая адъювантная/неоадъювантная терапия с лечебной целью считается предшествующей терапией, если рецидив заболевания возникает в течение не менее 6 месяцев.
• Пациенты могут не получать предшествующую иммунотерапию.
• Пациенты должны дать согласие на забор крови для исследования после регистрации в центральной референс-лаборатории.
• Пациенты должны иметь клинически и/или рентгенологически подтвержденное заболевание с по крайней мере одним поражением, поддающимся измерению в соответствии с определением RECIST 1.1.
• Возраст пациентов должен быть ≥ 18 лет.
• Состояние производительности ECOG 0 или 1.
• Пациенты должны иметь адекватную гематологию и функцию органов
• Согласие пациента на скрининг должно быть надлежащим образом получено в соответствии с применимыми местными и нормативными требованиями.
• Пациенты должны иметь солидные опухоли, демонстрирующие мутации POLE или POLD1, выявленные при включении в исследование с помощью тестирования вкДНК плазмы или тестирования опухолевой ткани на наличие мутаций POLE и POLD1. Сертифицированное CLIA тестирование опухолевой ткани, демонстрирующее мутацию POLE или POLD1, может претендовать на приемлемость и рандомизацию, однако плазма будет отправлена ​​​​на центральное тестирование вкДНК. В случае расхождений между тканевым и центральным лабораторным исследованием пациент продолжит исследование, но не будет включен в первичный анализ. Однако эти пациенты будут включены во вторичный анализ.
• Пациенты должны восстановиться до степени ≤ 1 после всей обратимой токсичности, связанной с предшествующей системной или лучевой терапией, и пройти 2-недельный период вымывания.
• Предшествующая серьезная операция разрешается при условии, что она была проведена не менее чем за 28 дней до регистрации пациента и произошло заживление раны.
• Лейкоциты ≥ 2,0 x 109/л (2000/мкл)
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/л (1500/мкл)
• Тромбоциты ≥ 100 x 10^9/л (100 x 103/мкл)
• Гемоглобин ≥80 г/л* (8,0 г/дл)
• Билирубин ≤ 1,5 x ВГН (верхняя граница нормы)**
• АСТ и/или АЛТ ≤ 3 x ВГН
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или: клиренс креатинина ≥40 мл/мин
• Пациенты должны быть готовы дать согласие на предоставление архивной ткани
• Согласие пациента должно быть надлежащим образом получено в соответствии с применимыми местными и нормативными требованиями.
• Пациенты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы и другие требования исследования.
• В соответствии с политикой CCTG лечение по протоколу должно начинаться в течение 2 рабочих дней после рандомизации пациентов.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться на использование высокоэффективного метода контрацепции.

Критерий исключения:

• Пациенты с другими нелечеными злокачественными новообразованиями или злокачественными новообразованиями, которые нуждались в терапии в течение последних 2 лет. Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, могут иметь право на участие после консультации с CCTG.
• Пациенты с первичными опухолями ЦНС не подходят.
• Пациенты с активными метастазами в головной мозг или лептоменингеальными метастазами не подходят. Пациенты с метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они прошли лечение и клинически стабильны. Также не должно быть требований к иммуносупрессивным дозам системных кортикостероидов (> 10 мг/день в эквиваленте преднизолона). Допускаются физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов, даже если эквиваленты преднизолона >10 мг/сут.
• Первичный иммунодефицит в анамнезе, аллогенная трансплантация органов в анамнезе, требующая терапевтической иммуносупрессии и применения иммунодепрессантов в течение 14 дней после введения исследуемого препарата*
• Активные или ранее задокументированные аутоиммунные или воспалительные заболевания. В том числе воспалительные заболевания кишечника (например, колит или болезнь Крона), дивертикулит, за исключением дивертикулеза, глютеновой болезни или других серьезных хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, связанных с диареей), системная красная волчанка, синдром саркоидоза или синдром Вегенера (гранулематоз с полиангиитом), ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др. ., в течение последних 3 лет до начала лечения. К участию допускаются пациенты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного заболевания, требующего только заместительной гормональной терапии, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями с низким риском рецидива.
• История гиперчувствительности к ниволумабу или ипилимумабу или любому вспомогательному веществу.
• Любое предшествующее лечение ингибитором PD-1 или анти-PD-L1, анти-PD-L2, включая ниволумаб или анти-CTLA4, включая ипилимумаб, или препаратом, специально нацеленным на стимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек.

• Пациенты с серьезными заболеваниями или заболеваниями, которые не позволяют вести пациента в соответствии с протоколом (включая введение кортикостероидов) или подвергают пациента риску. Это включает, но не ограничивается:

  • Наличие в анамнезе значительного неврологического или психического расстройства, которое может повлиять на возможность получения согласия или ограничить соблюдение требований исследования.
  • Активная инфекция, требующая системной терапии; (включая любого пациента с активным гепатитом В, гепатитом С или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), туберкулезом или любой инфекцией, требующей системной терапии).
  • Активная язвенная болезнь или гастрит
  • Активный пневмонит.
• Пациенты, получающие одновременное лечение с другой противораковой терапией или другими исследуемыми противораковыми агентами.
• Пациенты, перенесшие нелеченые и/или неконтролируемые сердечно-сосудистые заболевания и/или имеющие симптоматическую сердечную дисфункцию (нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение предыдущего года или сердечные желудочковые аритмии, требующие медикаментозного лечения, наличие в анамнезе дефектов атриовентрикулярной проводимости 2-й или 3-й степени).
• Беременные или кормящие женщины.
• Мужчины, ведущие половую жизнь с женщинами детородного возраста, и женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватных средств контрацепции.