Étude de Trametinib + Ceritinib chez des patients atteints de mélanome non résécable

Critère d'intégration:

• Diagnostic de mélanome avancé/non résécable (AJCC v.8 Stade 3C/D/4)
• Maladie mesurable, définie selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1
• Doit avoir au moins un site tumoral accessible pour une biopsie
• Maladie documentée réfractaire à au moins un traitement par inhibiteur de PD1/PD-L1 (+/- CTLA-4), ou intolérance à ces médicaments et si mélanome à mutation BRAFV600, maladie réfractaire à au moins un inhibiteur de BRAF et MEK (définie comme une progression sous traitement), ou une intolérance à ces médicaments
• La dernière ligne de traitement avant l'inscription à l'étude ne doit pas avoir été un traitement par inhibiteur de BRAF/MEK
• Toxicité liée au traitement antérieur résolue à un grade ≤ 2 ou au niveau de référence
• Radiation antérieure autorisée
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 90 jours après la fin de l'administration de trametinib + céritinib.
• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle.

Critère d'exclusion:

• Participants potentiels présentant une hypersensibilité connue à l'un des excipients du trametinib, du céritinib (cellulose microcristalline, mannitol, crospovidone, dioxyde de silicium colloïdal et stéarate de magnésium).
• Des métastases cérébrales non traitées ou non contrôlées ou des signes de maladie leptoméningée. Les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques ou des métastases cérébrales précédemment traitées qui sont stables (c'est-à-dire ne nécessitant pas de corticostéroïdes) au moment du début de l'étude seront éligibles.
• Une malignité antérieure n'est pas une exclusion à condition que l'autre malignité soit considérée comme sous contrôle, que le patient ne soit pas sous traitement anticancéreux concomitant et que les lésions cibles du mélanome soient clairement définies pour l'évaluation de la réponse.
• Autres conditions médicales graves, aiguës ou chroniques, y compris le diabète sucré non contrôlé ou des conditions psychiatriques ou des anomalies de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude.

• Cardiopathie cliniquement significative et non contrôlée et/ou événement cardiaque récent (dans les 6 mois), tels que :

  1. angor instable dans les 6 mois précédant le dépistage ;
  2. infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage ;
  3. antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association);
  4. arythmies cardiaques non contrôlées par des médicaments ;
  5. QT corrigé (QTcF) > 470 ms au départ
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumopathie interstitielle, y compris une pneumopathie radique cliniquement significative (c'est-à-dire affectant les activités de la vie quotidienne ou nécessitant une intervention thérapeutique). (Notez que cela n'inclut PAS la pneumonie à médiation immunitaire)
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer l'absorption des médicaments à l'étude ou l'incapacité à avaler

• Recevoir des médicaments qui répondent à l'un des critères suivants et qui ne peuvent pas être interrompus au moins 1 semaine avant le début du traitement avec les médicaments à l'étude et pendant la durée de la participation :

  1. Médicament à risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de Torsades de Pointes
  2. Inhibiteurs puissants ou inducteurs puissants du CYP3A4/5, et Médicaments à faible index thérapeutique qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4/5 et/ou le CYP2C9
  3. Doses thérapeutiques de warfarine sodique (Coumadin) ou de tout autre anticoagulant dérivé de la coumadine. Les anticoagulants non dérivés de la warfarine sont autorisés (par exemple, dabigatran, rivaroxaban, apixaban).
  4. Doses instables ou croissantes de corticostéroïdes dans les 5 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
  5. Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques