Studio di Trametinib + Ceritinib in pazienti con melanoma non resecabile

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di melanoma avanzato/non resecabile (AJCC v.8 Stage 3C/D/4)
• Malattia misurabile, definita secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1
• Deve avere almeno un sito tumorale accessibile per una biopsia
• Malattia documentata refrattaria ad almeno un trattamento con un inibitore PD1/PD-L1 (+/- CTLA-4), o intolleranza a questi farmaci e se melanoma con mutazione BRAFV600, malattia refrattaria ad almeno un inibitore di BRAF e MEK (definita come progressione mentre in trattamento) o intolleranza a questi farmaci
• L'ultima linea di trattamento prima dell'arruolamento nello studio non deve essere stata la terapia con inibitori BRAF/MEK
• La tossicità correlata al trattamento precedente si è risolta a ≤ Grado 2 o al basale
• Radiazioni precedenti consentite
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo il completamento della somministrazione di trametinib + ceritinib.
• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo.

Criteri di esclusione:

• Potenziali partecipanti con ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli eccipienti di trametinib, ceritinib (cellulosa microcristallina, mannitolo, crospovidone, biossido di silicio colloidale e magnesio stearato).
• Metastasi cerebrali non trattate o non controllate o evidenza di malattia leptomeningea. Saranno ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche o metastasi cerebrali precedentemente trattate che sono stabili (cioè che non richiedono corticosteroidi) al momento dell'inizio dello studio.
• Un precedente tumore maligno non è un'esclusione a condizione che l'altro tumore maligno sia considerato sotto controllo, il paziente non sia in terapia farmacologica antitumorale concomitante e le lesioni bersaglio da melanoma siano chiaramente definite per la valutazione della risposta.
• Altre condizioni mediche gravi, acute o croniche tra cui diabete mellito non controllato o condizioni psichiatriche o anomalie di laboratorio che, a parere dello sperimentatore, possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.

• Cardiopatia clinicamente significativa, incontrollata e/o evento cardiaco recente (entro 6 mesi), come:

  1. angina instabile entro 6 mesi prima dello screening;
  2. infarto del miocardio entro 6 mesi prima dello screening;
  3. storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association);
  4. aritmie cardiache non controllate con farmaci;
  5. QT corretto (QTcF) >470 ms al basale
• Una storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite interstiziale, inclusa polmonite da radiazioni clinicamente significativa (cioè, che colpisce le attività della vita quotidiana o richiede un intervento terapeutico). (Nota, questo NON include la polmonite immuno-mediata)
• Funzione gastrointestinale compromessa (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare l'assorbimento dei farmaci in studio o l'incapacità di deglutire

• Ricezione di farmaci che soddisfano uno dei seguenti criteri e che non possono essere interrotti almeno 1 settimana prima dell'inizio del trattamento con i farmaci in studio e per la durata della partecipazione:

  1. Farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta
  2. Forti inibitori o forti induttori del CYP3A4/5 e Farmaci con un basso indice terapeutico che sono metabolizzati principalmente dal CYP3A4/5 e/o dal CYP2C9
  3. Dosi terapeutiche di warfarin sodico (Coumadin) o di qualsiasi altro anticoagulante derivato dal cumadino. Sono consentiti anticoagulanti non derivati ​​dal warfarin (ad es. dabigatran, rivaroxaban, apixaban).
  4. Dosi instabili o in aumento di corticosteroidi nei 5 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio.
  5. Agenti anticonvulsivi induttori enzimatici