Studie zu Trametinib + Ceritinib bei Patienten mit nicht resezierbarem Melanom

Einschlusskriterien:

• Diagnose eines fortgeschrittenen/nicht resezierbaren Melanoms (AJCC v.8 Stadium 3C/D/4)
• Messbare Erkrankung, definiert gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Muss mindestens eine Tumorstelle haben, die für eine Biopsie zugänglich ist
• Dokumentierte refraktäre Erkrankung gegenüber mindestens einer Behandlung mit PD1/PD-L1 (+/- CTLA-4)-Inhibitoren oder Unverträglichkeit gegenüber diesen Arzneimitteln und, falls BRAFV600-mutiertes Melanom, refraktäre Erkrankung gegenüber mindestens einem BRAF- und MEK-Inhibitor (definiert als Fortschreiten während während der Behandlung) oder Unverträglichkeit gegenüber diesen Arzneimitteln
• Die letzte Behandlungslinie vor Studieneinschluss darf keine BRAF/MEK-Hemmertherapie gewesen sein
• Die frühere behandlungsbedingte Toxizität löste sich auf ≤ Grad 2 oder den Ausgangswert
• Vorbestrahlung erlaubt
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Beginn der Studie und für die Dauer der Studienteilnahme sowie für 90 Tage nach Abschluss der Verabreichung von Trametinib + Ceritinib einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen.
• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben.

Ausschlusskriterien:

• Potenzielle Teilnehmer mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Trametinib, Ceritinib (mikrokristalline Cellulose, Mannit, Crospovidon, kolloidales Siliciumdioxid und Magnesiumstearat).
• Unbehandelte oder unkontrollierte Hirnmetastasen oder Anzeichen einer leptomeningealen Erkrankung. Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen oder vorbehandelten Hirnmetastasen, die zum Zeitpunkt des Studienbeginns stabil sind (d. h. keine Kortikosteroide benötigen), sind teilnahmeberechtigt.
• Eine frühere Malignität ist kein Ausschluss, vorausgesetzt, dass die andere Malignität als unter Kontrolle angesehen wird, der Patient keine begleitende medikamentöse Krebstherapie erhält und die Zielläsionen des Melanoms für die Beurteilung des Ansprechens klar definiert sind.
• Andere schwere, akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Diabetes mellitus oder psychiatrischer Erkrankungen oder Laboranomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können.

• Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kürzlich aufgetretenes kardiales Ereignis (innerhalb von 6 Monaten), wie z.

  1. instabile Angina innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
  2. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
  3. Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association);
  4. Herzrhythmusstörungen, die nicht mit Medikamenten kontrolliert werden;
  5. Korrigierte QT (QTcF) >470 ms zu Studienbeginn
• Eine Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung oder interstitieller Pneumonitis, einschließlich klinisch signifikanter Strahlenpneumonitis (d. h. Auswirkungen auf Aktivitäten des täglichen Lebens oder therapeutische Intervention erforderlich). (Beachten Sie, dass dies NICHT die immunvermittelte Pneumonitis einschließt)
• Beeinträchtigte gastrointestinale (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Absorption von Studienmedikamenten oder die Unfähigkeit zu schlucken verändern kann

• Erhalt von Medikamenten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen und die nicht mindestens 1 Woche vor Beginn der Behandlung mit Studienmedikamenten und für die Dauer der Teilnahme abgesetzt werden können:

  1. Medikamente mit einem bekannten Risiko, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren
  2. Starke Inhibitoren oder starke Induktoren von CYP3A4/5 und Medikamente mit einer niedrigen therapeutischen Breite, die hauptsächlich durch CYP3A4/5 und/oder CYP2C9 metabolisiert werden
  3. Therapeutische Dosen von Warfarin-Natrium (Coumadin) oder anderen von Coumadin abgeleiteten Antikoagulanzien. Antikoagulantien, die nicht von Warfarin abgeleitet sind, sind erlaubt (z. B. Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban).
  4. Instabile oder ansteigende Dosen von Kortikosteroiden in den 5 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
  5. Enzyminduzierende Antikonvulsiva