Estudio de trametinib + ceritinib en pacientes con melanoma irresecable

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de melanoma avanzado/no resecable (AJCC v.8 Etapa 3C/D/4)
• Enfermedad medible, definida según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Debe tener al menos un sitio del tumor accesible para una biopsia
• Enfermedad refractaria documentada a al menos un tratamiento con inhibidores de PD1/PD-L1 (+/- CTLA-4), o intolerancia a estos fármacos y si hay melanoma con mutación BRAFV600, enfermedad refractaria a al menos un inhibidor de BRAF y MEK (definida como progresión mientras en tratamiento), o intolerancia a estos medicamentos
• La última línea de tratamiento antes de la inscripción en el estudio no debe haber sido una terapia con inhibidores de BRAF/MEK
• La toxicidad relacionada con el tratamiento anterior se resolvió a ≤ Grado 2 o al valor inicial
• Radiación previa permitida
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤2
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio y durante los 90 días posteriores a la finalización de la administración de trametinib + ceritinib.
• Los participantes deben tener una función normal de los órganos y la médula.

Criterio de exclusión:

• Participantes potenciales con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de trametinib, ceritinib (celulosa microcristalina, manitol, crospovidona, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio).
• Una metástasis cerebral no tratada o no controlada o evidencia de enfermedad leptomeníngea. Serán elegibles los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas o metástasis cerebrales previamente tratadas que estén estables (es decir, que no requieran corticosteroides) en el momento del inicio del estudio.
• Una neoplasia maligna previa no es una exclusión, siempre que la otra neoplasia maligna se considere bajo control, el paciente no esté en tratamiento farmacológico concomitante contra el cáncer y las lesiones diana del melanoma estén claramente definidas para la evaluación de la respuesta.
• Otras afecciones médicas graves, agudas o crónicas, incluida la diabetes mellitus no controlada o afecciones psiquiátricas o anomalías de laboratorio que, en opinión del investigador, pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio.

• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, no controlada y/o evento cardíaco reciente (dentro de los 6 meses), como:

  1. angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la selección;
  2. infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la selección;
  3. antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association);
  4. arritmias cardíacas no controladas con medicación;
  5. QT corregido (QTcF) >470 ms al inicio
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis intersticial, incluida la neumonitis por radiación clínicamente significativa (es decir, que afecta las actividades de la vida diaria o requiere intervención terapéutica). (Tenga en cuenta que esto NO incluye la neumonitis inmunomediada)
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar la absorción de los medicamentos del estudio o incapacidad para tragar

• Recibir medicamentos que cumplan con uno de los siguientes criterios y que no se puedan suspender al menos 1 semana antes del inicio del tratamiento con los medicamentos del estudio y durante la duración de la participación:

  1. Medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes
  2. Inhibidores fuertes o inductores fuertes de CYP3A4/5, y Medicamentos con un índice terapéutico bajo que son metabolizados principalmente por CYP3A4/5 y/o CYP2C9
  3. Dosis terapéuticas de warfarina sódica (Coumadin) o cualquier otro anticoagulante derivado de la coumadina. Se permiten los anticoagulantes no derivados de la warfarina (p. ej., dabigatrán, rivaroxabán, apixabán).
  4. Dosis inestables o crecientes de corticosteroides en los 5 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
  5. Agentes anticonvulsivos inductores de enzimas