Badanie trametynibu + cerytynibu u pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem

Kryteria przyjęcia:

• Diagnostyka zaawansowanego/nieoperacyjnego czerniaka (AJCC v.8 Stage 3C/D/4)
• Mierzalna choroba, zdefiniowana zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1
• Musi mieć co najmniej jedno miejsce guza dostępne do biopsji
• Udokumentowana choroba oporna na co najmniej jeden inhibitor PD1/PD-L1 (+/- CTLA-4) lub nietolerancja tych leków, a jeśli czerniak z mutacją BRAFV600, choroba oporna na co najmniej jeden inhibitor BRAF i MEK (zdefiniowana jako progresja podczas w trakcie leczenia) lub nietolerancja tych leków
• Ostatnią linią leczenia przed włączeniem do badania nie może być terapia inhibitorem BRAF/MEK
• Toksyczność związana z wcześniejszym leczeniem ustąpiła do stopnia ≤ 2. lub do poziomu wyjściowego
• Dozwolone wcześniejsze napromieniowanie
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed rozpoczęciem badania i przez cały czas trwania badania oraz przez 90 dni po zakończeniu podawania trametynibu z cerytynibem.
• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku.

Kryteria wyłączenia:

• Potencjalni uczestnicy ze znaną nadwrażliwością na którąkolwiek substancję pomocniczą trametynibu, cerytynib (celuloza mikrokrystaliczna, mannitol, krospowidon, koloidalny dwutlenek krzemu i stearynian magnezu).
• Nieleczone lub niekontrolowane przerzuty do mózgu lub objawy choroby opon mózgowo-rdzeniowych. Kwalifikują się pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu lub wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu, które są stabilne (tj. nie wymagają kortykosteroidów) w momencie rozpoczęcia badania.
• Wcześniejszy nowotwór złośliwy nie jest wykluczony, pod warunkiem, że inny nowotwór jest pod kontrolą, pacjent nie jest jednocześnie leczony lekami przeciwnowotworowymi, a docelowe zmiany czerniaka są jasno określone w celu oceny odpowiedzi.
• Inne ciężkie, ostre lub przewlekłe schorzenia, w tym niekontrolowana cukrzyca lub zaburzenia psychiczne lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w opinii badacza mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub mogą zakłócać interpretację wyników badania.

• Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub niedawno przebyty incydent sercowy (w ciągu 6 miesięcy), taki jak:

  1. niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed skriningiem;
  2. zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
  3. historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV New York Heart Association);
  4. zaburzenia rytmu serca niekontrolowane lekami;
  5. Skorygowany odstęp QT (QTcF) >470 ms na początku badania
• Historia śródmiąższowej choroby płuc lub śródmiąższowego zapalenia płuc, w tym klinicznie istotnego popromiennego zapalenia płuc (tj. wpływającego na codzienne czynności lub wymagającego interwencji terapeutycznej). (Uwaga: NIE obejmuje to zapalenia płuc o podłożu immunologicznym)
• Upośledzona funkcja przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może wpływać na wchłanianie badanych leków lub niezdolność do połykania

• Przyjmowanie leków, które spełniają jedno z poniższych kryteriów i których nie można odstawić co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia badanymi lekami i na czas trwania uczestnictwa:

  1. Leki o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes
  2. Silne inhibitory lub silne induktory CYP3A4/5 oraz Leki o niskim indeksie terapeutycznym, które są metabolizowane głównie przez CYP3A4/5 i/lub CYP2C9
  3. Terapeutyczne dawki soli sodowej warfaryny (Coumadin) lub jakiegokolwiek innego antykoagulantu będącego pochodną kumadyny. Dozwolone są antykoagulanty niepochodzące z warfaryny (np. dabigatran, rywaroksaban, apiksaban).
  4. Niestabilne lub rosnące dawki kortykosteroidów w ciągu 5 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
  5. Leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy