Estudo de Trametinibe + Ceritinibe em Pacientes com Melanoma Irressecável

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de melanoma avançado/irressecável (AJCC v.8 Estágio 3C/D/4)
• Doença mensurável, definida de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Deve ter pelo menos um local de tumor acessível para uma biópsia
• Doença documentada refratária a pelo menos um tratamento com inibidor de PD1/PD-L1 (+/- CTLA-4), ou intolerância a esses medicamentos e se melanoma com mutação BRAFV600, doença refratária a pelo menos um inibidor de BRAF e MEK (definido como progressão enquanto em tratamento) ou intolerância a esses medicamentos
• A última linha de tratamento antes da inscrição no estudo não deve ter sido terapia com inibidor de BRAF/MEK
• Toxicidade relacionada ao tratamento anterior resolvida para ≤ Grau 2 ou linha de base
• Radiação prévia permitida
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e por 90 dias após o término da administração de trametinibe + ceritinibe.
• Os participantes devem ter função normal de órgão e medula.

Critério de exclusão:

• Participantes em potencial com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de trametinibe, ceritinibe (celulose microcristalina, manitol, crospovidona, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio).
• Metástases cerebrais não tratadas ou não controladas ou evidência de doença leptomeníngea. Serão elegíveis pacientes com metástases cerebrais assintomáticas ou metástases cerebrais previamente tratadas que estejam estáveis ​​(ou seja, sem necessidade de corticosteroides) no momento do início do estudo.
• A malignidade anterior não é uma exclusão, desde que a outra malignidade seja considerada sob controle, o paciente não esteja em terapia medicamentosa anticancerígena concomitante e as lesões-alvo do melanoma estejam claramente definidas para avaliação da resposta.
• Outras condições médicas graves, agudas ou crônicas, incluindo diabetes mellitus não controlada ou condições psiquiátricas ou anormalidades laboratoriais que, na opinião do investigador, podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo.

• Doença cardíaca não controlada clinicamente significativa e/ou evento cardíaco recente (nos últimos 6 meses), como:

  1. angina instável dentro de 6 meses antes da triagem;
  2. infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem;
  3. história de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association);
  4. arritmias cardíacas não controladas com medicamentos;
  5. QT corrigido (QTcF) >470 ms na linha de base
• História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite intersticial, incluindo pneumonite por radiação clinicamente significativa (ou seja, afetando as atividades da vida diária ou exigindo intervenção terapêutica). (Observação, isso NÃO inclui pneumonite imunomediada)
• Função gastrointestinal (GI) prejudicada ou doença GI que pode alterar a absorção dos medicamentos do estudo ou incapacidade de engolir

• Receber medicamentos que atendem a um dos seguintes critérios e que não podem ser descontinuados pelo menos 1 semana antes do início do tratamento com os medicamentos do estudo e durante a participação:

  1. Medicação com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes
  2. Inibidores fortes ou indutores fortes de CYP3A4/5 e Medicamentos com baixo índice terapêutico que são metabolizados principalmente por CYP3A4/5 e/ou CYP2C9
  3. Doses terapêuticas de varfarina sódica (Coumadin) ou qualquer outro anticoagulante derivado da coumadina. Anticoagulantes não derivados da varfarina são permitidos (por exemplo, dabigatrana, rivaroxabana, apixabana).
  4. Doses instáveis ​​ou crescentes de corticosteroides nos 5 dias anteriores à primeira dose do tratamento em estudo.
  5. Agentes anticonvulsivantes indutores enzimáticos