Schémas posologiques de fexinidazole par voie orale pour le traitement des adultes atteints de la maladie de Chagas chronique indéterminée (FEXI12)

Critères de sélection:

• Formulaire de consentement éclairé signé et écrit
• Âge >18 à < 60 ans
• Poids > 50 kg à < 90 kg
• Diagnostic de l'infection à T. cruzi par :
• Sérologie conventionnelle (un minimum de deux tests positifs [ELISA conventionnel, Elisa recombinant, Immunoessais par chimioluminescence et/ou Immunofluorescence indirecte (IIF)]
• Capacité à se conformer à tous les tests et visites spécifiés dans le protocole et avoir une adresse permanente
• Aucun signe et/ou symptôme de la forme cardiaque et/ou digestive chronique de la maladie de Chagas (MC) (conformément aux procédures opératoires de l'étude)
• Aucun antécédent personnel de handicap mental ou de tendances suicidaires
• Aucun problème de santé aigu ou chronique qui, de l'avis de l'IP, pourrait interférer avec l'évaluation de l'efficacité et/ou de l'innocuité du médicament à l'essai (comme les infections aiguës, les antécédents d'infection par le VIH, les maladies hépatiques et rénales nécessitant un traitement)
• Aucune contre-indication formelle à FEXI (selon la dernière Brochure de l'Investigateur disponible)
• Aucun antécédent d'hypersensibilité, d'allergie ou de réactions indésirables graves à l'un des composés "nitro-imidazoles" et/ou à ses composants
• Aucun antécédent de traitement CD avec BZN, FEXI ou Nifurtimox (NFX) à aucun moment dans le passé
• Aucun antécédent d'abus d'alcool ou de toute autre toxicomanie (selon le manuel d'études des opérations)
• Aucune condition qui empêche le patient de prendre des médicaments par voie orale
• Aucun médicament concomitant avec un médicament risque connu de Torsade de Pointe, selon AZCERT Scientific Publications et Sudden Arrhythmia Death Syndromes Foundation (SADS Foundation) (https://www.crediblemeds.org/index.php/new-drug-list)
• Pas d'antécédents familiaux de mort subite
• Aucun antécédent familial de syndrome de mort subite du nourrisson

Critère d'intégration:

Après la période de sélection, les patients doivent également répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour être éligibles à la randomisation :

• Diagnostic confirmé d'infection à T. cruzi par :
• PCR qualitative en série (trois échantillons prélevés sur une même journée, dont au moins un doit être positif),

et

• Sérologie conventionnelle (un minimum de deux tests positifs doit être positif, ELISA conventionnel, Elisa recombinant, immunoessais par chimioluminescence et/ou IIF)
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage, ne doivent pas allaiter, doivent utiliser systématiquement une méthode contraceptive très efficace jusqu'à la fin du traitement et la clairance estimée de FEXI, M1 et M2 (total de 21 jours). Après cela, la contraception n'est plus nécessaire.
• ECG normal (Fréquence cardiaque : 50-100 bpm ; intervalle PR ≤ 200 msec, complexe QRS ≤120 msec et intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥350 msec et ≤450 msec durées d'intervalle) lors du dépistage
• Surveillance Holter sur 24 heures sans arythmie cliniquement pertinente (définie comme une tachycardie ventriculaire (définie comme > 3 battements ventriculaires avec > 100 bpm) ; rythme idio-ventriculaire accéléré soutenu (défini comme une durée > 30 secondes et fréquence cardiaque (FC) : 50 bpm < FC < 100 bpm ); battements ventriculaires prématurés fréquents (10/heure ); fibrillation/flutter auriculaire ; bloc AV du deuxième degré de type Mobitz ; bloc AV complet et de haut degré ; épisodes de bradycardie < 40 bpm)

Critère d'exclusion:

• Signes et/ou symptômes de forme cardiaque et/ou digestive chronique de MC (conformément au manuel d'utilisation des études).
• Antécédents de cardiomyopathie, d'insuffisance cardiaque ou d'arythmie ventriculaire.
• Antécédents de chirurgie digestive ou de mégasyndromes.
• Antécédents personnels de handicap mental ou de tendances suicidaires
• Score d'auto-évaluation de l'échelle d'anxiété et de dépression hospitalière (HADS - Annexe 1)> 11 dans chacune des sous-échelles. (Remarque : si le score HADS > 11, un nouveau test serait autorisé avant, après une période minimale de 15 jours et une orientation vers des services de conseil/d'évaluation.)
• Toute autre affection aiguë ou chronique qui, de l'avis de l'IP, peut interférer avec l'évaluation de l'efficacité et/ou de l'innocuité du médicament à l'essai (comme les infections aiguës, les antécédents d'infection par le VIH, le diabète, la tension artérielle systolique/diastolique non contrôlée, maladies hépatiques et rénales nécessitant un traitement médical).

• Valeurs des tests de laboratoire considérées comme cliniquement significatives ou hors de la plage autorisée à la période de sélection comme suit :

  • Le nombre total de globules blancs (WBC) doit se situer dans la plage normale, avec une marge acceptable de +/- 5 % (3 800 - 10 500 / mm3).
  • Les plaquettes doivent se situer dans la plage normale jusqu'à 550 000/mm3
  • La bilirubine totale doit être dans la plage normale
  • Les transaminases (ALT et AST) doivent se situer dans la plage normale, avec une marge acceptable de 25 % au-dessus de la limite supérieure de la normalité (LSN), < 1,25 x LSN.
  • La créatinine doit se situer dans une marge acceptable de 10 % au-dessus de la LSN, < 1,10 x LSN.
  • La phosphatase alcaline doit se situer dans la plage normale jusqu'au grade 1 CTCAE (< 2,5 x LSN)
  • La gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) doit se situer dans la plage normale jusqu'à 2x LSN.
  • La glycémie à jeun (minimum de 8 heures à compter du dernier repas) doit se situer dans la plage normale
  • Les électrolytes (Ca, Mg, K) doivent être dans la plage normale
  • Le dépistage de l'hépatite doit être négatif pour les infections aiguës et/ou chroniques (anticorps de l'hépatite A, immunoglobuline M (IgM) ; Ag de surface de l'hépatite B, hépatite B

Si les résultats des tests sanguins (hématologie et biochimie) sont hors des plages définies ci-dessus, mais dans les limites du CTCAE (version 4.03) Grade 1, et que ce résultat de laboratoire est considéré comme non cliniquement significatif, un nouvel échantillon peut être recueillis pour un nouveau test. Un seul nouveau test sera autorisé au cours de la période de sélection.

Si le résultat du nouveau test se situe dans les marges définies ci-dessus, l'investigateur examinera le(s) paramètre(s) ainsi que toutes les autres informations médicales disponibles (antécédents médicaux, examens cliniques, signes vitaux, etc.) et, sur son jugement médical, décider si le patient est éligible ou non pour la randomisation de l'essai.

Toute condition qui empêche le patient de prendre des médicaments par voie orale.

• Patients présentant une contre-indication (hypersensibilité connue) à tout nitroimidazole, par ex. métronidazole
• Patients ayant des antécédents d'allergie (grave ou non), d'éruption cutanée allergique, d'asthme, d'intolérance, de sensibilité ou de photosensibilité à tout médicament
• Toute utilisation concomitante d'allopurinol, d'agents antimicrobiens, antiparasitaires et/ou de médicaments à base de plantes, de compléments alimentaires et de boissons énergétiques
• Tout médicament concomitant avec un médicament risque connu de Torsade de Pointe, selon AZCERT Scientific Publications et SADS Foundation (www.crediblemeds.org/index.php/new-drug-list)
• Toute intervention chirurgicale prévue susceptible d'interférer avec le déroulement de l'essai et/ou l'évaluation du traitement
• Peu susceptible de revenir pour des visites d'étude, respectez le traitement de l'étude et coopérez avec les procédures liées à l'essai.
• Toute participation antérieure à un essai clinique pour l'évaluation du traitement de la maladie de Chagas
• Participation à un autre essai en même temps ou dans les 3 mois précédant la sélection (selon la réglementation locale).