Orale doseringsregimes van fexinidazol voor de behandeling van volwassenen met chronische onbepaalde ziekte van Chagas (FEXI12)

Screeningscriteria:

• Ondertekend, schriftelijk toestemmingsformulier
• Leeftijd >18 tot < 60 jaar
• Gewicht > 50 kg tot < 90 kg
• Diagnose van T. cruzi-infectie door:
• Conventionele serologie (minimaal twee positieve testen [Conventionele ELISA, Recombinant Elisa, Chemiluminescentie Immunoassays en/of Indirecte Immunofluorescentie (IIF)]
• Mogelijkheid om alle in het protocol gespecificeerde tests en bezoeken na te leven en een vast adres te hebben
• Geen tekenen en/of symptomen van de chronische cardiale en/of spijsverteringsvorm van de ziekte van Chagas (CD) (volgens de werkprocedures van de studie)
• Geen persoonlijke geschiedenis van mentale handicap of suïcidale neigingen
• Geen acute of chronische gezondheidsproblemen die naar de mening van de PI de werkzaamheid en/of veiligheidsevaluatie van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen verstoren (zoals acute infecties, voorgeschiedenis van hiv-infectie, lever- en nierziekte die behandeling vereisen)
• Geen formele contra-indicatie voor FEXI (volgens de laatst beschikbare Investigator's Brochure)
• Geen geschiedenis van overgevoeligheid, allergische of ernstige bijwerkingen voor een van de "nitro-imidazolen" -verbindingen en / of de componenten ervan
• Geen geschiedenis van CD-behandeling met BZN, FEXI of Nifurtimox (NFX) op enig moment in het verleden
• Geen geschiedenis van alcoholmisbruik of andere drugsverslaving (volgens de studiehandleiding van operaties)
• Geen aandoening waardoor de patiënt geen orale medicatie kan innemen
• Geen gelijktijdige medicatie met geneesmiddel bekend risico op Torsade de Pointe, volgens AZCERT Scientific Publications and Sudden Arrhythmia Death Syndromes Foundation (SADS Foundation) (https://www.crediblemeds.org/index.php/new-drug-list)
• Geen familiegeschiedenis van plotseling overlijden
• Geen familiegeschiedenis van wiegendood

Inclusiecriteria:

Na de screeningperiode moeten patiënten ook voldoen aan alle volgende inclusiecriteria om in aanmerking te komen voor randomisatie:

• Bevestigde diagnose van T. cruzi-infectie door:
• Seriële kwalitatieve PCR (drie monsters verzameld op één dag, waarvan er ten minste één positief moet zijn),

en

• Conventionele serologie (minimaal twee positieve tests moeten positief zijn, Conventionele ELISA, Recombinant Elisa, Chemiluminescentie-immunoassays en/of IIF)
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bij de screening een negatieve serumzwangerschapstest hebben, mogen geen borstvoeding geven, moeten consequent een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken tot het einde van de behandeling en geschatte FEXI-, M1- en M2-klaring (in totaal 21 dagen). Hierna is anticonceptie niet meer nodig.
• Normaal ECG (hartslag: 50-100 bpm; PR-interval ≤200 msec, QRS-complex ≤120 msec en QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥350 msec en ≤450 msec intervalduur) bij screening
• 24-uurs Holter-monitoring zonder klinisch relevante aritmieën (gedefinieerd als ventriculaire tachycardie (gedefinieerd als >3 ventriculaire slagen met >100 bpm), aanhoudend versneld idio-ventriculair ritme (gedefinieerd als >30 seconden duur en hartslag (HR): 50 bpm<HR Frequente Ventriculaire Premature Slagen (10/uur); Boezemfibrilleren/fladderen; Mobitz type 2 tweedegraads AV-blok; Hoge graad en volledig AV-blok; Bradycardie-episodes <40 bpm)

Uitsluitingscriteria:

• Tekenen en/of symptomen van chronische cardiale en/of spijsverteringsvorm van CD (volgens de studiehandleiding van operaties).
• Geschiedenis van cardiomyopathie, hartfalen of ventriculaire aritmie.
• Geschiedenis van spijsverteringschirurgie of megasyndromen.
• Persoonlijke geschiedenis van mentale handicap of suïcidale neigingen
• Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS - bijlage 1) zelfbeoordelingsscore >11 in elk van de subschalen. (Opmerking: als de HADS-score >11 is, is hertesten eerder toegestaan ​​na een periode van minimaal 15 dagen en verwijzing naar counseling/evaluatie.)
• Alle andere acute of chronische gezondheidsproblemen die, naar de mening van de PI, de evaluatie van de werkzaamheid en/of veiligheid van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen verstoren (zoals acute infecties, voorgeschiedenis van hiv-infectie, diabetes, ongecontroleerde systolische/diastolische bloeddruk, lever- en nierziekten die medische behandeling vereisen).

• Laboratoriumtestwaarden die tijdens de selectieperiode als klinisch significant of buiten het toegestane bereik worden beschouwd, zijn als volgt:

  • Het totale aantal witte bloedcellen (WBC) moet binnen het normale bereik liggen, met een acceptabele marge van +/- 5% (3.800 - 10.500 / mm3).
  • Het aantal bloedplaatjes moet binnen het normale bereik van maximaal 550.000/mm3 liggen
  • Het totale bilirubine moet binnen het normale bereik liggen
  • Transaminasen (ALT en AST) moeten binnen het normale bereik liggen, met een aanvaardbare marge van 25% boven de bovengrens van normaliteit (ULN), < 1,25 x ULN.
  • Creatinine moet binnen een acceptabele marge van 10% boven de ULN liggen, <1,10 x ULN.
  • Alkalische fosfatase moet binnen het normale bereik vallen tot Graad 1 CTCAE (<,2,5 x ULN)
  • Gamma-glutamyltranspeptidase (GGT) moet binnen het normale bereik liggen tot 2x ULN.
  • Nuchtere glucose (minimaal 8 uur na de laatste maaltijd) moet binnen het normale bereik zijn
  • Elektrolyten (Ca, Mg, K) moeten binnen het normale bereik liggen
  • Hepatitisscreening moet negatief zijn voor acute en/of chronische infectie (Hepatitis A antilichaam, Imunoglobulina M (IgM); Hepatitis B surface Ag, Hepatitis B

Als de resultaten van de bloedtesten (hematologie en biochemie) buiten het hierboven gedefinieerde bereik liggen, maar binnen de limieten van CTCAE (versie 4.03) Graad 1, en deze laboratoriumbevinding als niet-klinisch significant wordt beschouwd, kan een nieuw monster worden genomen. verzameld voor een hertest. Binnen de screeningperiode is slechts één hertest toegestaan.

Als het resultaat van de hertest binnen de hierboven gedefinieerde marges valt, zal de onderzoeker de parameter(s) beoordelen samen met alle andere beschikbare medische informatie (medische voorgeschiedenis, klinische onderzoeken, vitale functies, enz.) en op zijn/haar medisch oordeel beslissen of de patiënt al dan niet in aanmerking komt voor randomisatie van het onderzoek.

Elke aandoening waardoor de patiënt geen orale medicatie kan innemen.

• Patiënten met een contra-indicatie (bekende overgevoeligheid) voor nitroimidazolen, b.v. metronidazol
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allergie (ernstig of niet), allergische huiduitslag, astma, intolerantie, gevoeligheid of lichtgevoeligheid voor een geneesmiddel
• Elk gelijktijdig gebruik van allopurinol, antimicrobiële, antiparasitaire middelen en/of kruidengeneesmiddelen, voedingssupplementen en energetische dranken
• Alle gelijktijdige medicatie met bekend risico op Torsade de Pointe, volgens AZCERT Scientific Publications en SADS Foundation (www.crediblemeds.org/index.php/new-drug-list)
• Elke geplande operatie die waarschijnlijk de uitvoering van het onderzoek en/of de beoordeling van de behandeling zal verstoren
• Komt waarschijnlijk niet terug voor studiebezoeken, houdt zich aan de studiebehandeling en werkt mee aan de aan het onderzoek gerelateerde procedures.
• Elke eerdere deelname aan een klinische proef voor de evaluatie van de behandeling van de ziekte van Chagas
• Deelname aan een andere proef op hetzelfde moment of binnen 3 maanden voorafgaand aan selectie (volgens lokale regelgeving).