Orale Fexinidazol doseringsregimer til behandling af voksne med kronisk ubestemt Chagas sygdom (FEXI12)

Screeningskriterier:

• Underskrevet, skriftlig informeret samtykkeerklæring
• Alder >18 til < 60 år
• Vægt > 50 kg til < 90 kg
• Diagnose af T. cruzi-infektion ved:
• Konventionel serologi (mindst to positive tests [konventionel ELISA, rekombinant Elisa, kemiluminescensimmunoassays og/eller indirekte immunfluorescens (IIF)]
• Evne til at overholde alle protokol specificerede test og besøg og have en fast adresse
• Ingen tegn og/eller symptomer på den kroniske hjerte- og/eller fordøjelsesform af Chagas sygdom (CD) (i henhold til undersøgelsens operationelle procedurer)
• Ingen personlig historie med psykisk handicap eller selvmordstendenser
• Ingen akutte eller kroniske helbredstilstande, som efter PI's opfattelse kan forstyrre effektiviteten og/eller sikkerhedsvurderingen af ​​forsøgslægemidlet (såsom akutte infektioner, historie med HIV-infektion, lever- og nyresygdom, der kræver behandling)
• Ingen formel kontraindikation til FEXI (ifølge den seneste tilgængelige Investigator's Brochure)
• Ingen historie med overfølsomhed, allergiske eller alvorlige bivirkninger over for nogen af ​​"nitro-imidazoler"-forbindelsen og/eller dens komponenter
• Ingen historie med CD-behandling med BZN, FEXI eller Nifurtimox (NFX) på noget tidspunkt i fortiden
• Ingen historie med alkoholmisbrug eller anden stofmisbrug (i henhold til Study Manual of Operations)
• Ingen tilstand, der forhindrer patienten i at tage oral medicin
• Ingen samtidig medicinering med lægemiddel kendt risiko for Torsade de Pointe, ifølge AZCERT Scientific Publications og Sudden Arhythmia Death Syndromes Foundation (SADS Foundation) (https://www.crediblemeds.org/index.php/new-drug-list)
• Ingen familiehistorie med pludselig død
• Ingen familiehistorie med pludselig spædbørnsdødssyndrom

Inklusionskriterier:

Efter screeningsperioden skal patienter også opfylde alle følgende inklusionskriterier for at være berettiget til randomisering:

• Bekræftet diagnose af T. cruzi-infektion ved:
• Seriel kvalitativ PCR (tre prøver indsamlet over en enkelt dag, hvoraf mindst én skal være positiv)

og

• Konventionel serologi (mindst to positive test skal være positive, konventionel ELISA, rekombinant Elisa, kemiluminescens immunoassays og/eller IIF)
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening, må ikke amme, skal konsekvent anvende en højeffektiv præventionsmetode indtil behandlingens afslutning og estimeret FEXI, M1 og M2 clearance (i alt 21 dage). Herefter er prævention ikke længere nødvendig.
• Normalt EKG (Hjertefrekvens: 50-100 bpm; PR-interval ≤200 msek, QRS-kompleks ≤120 msek og QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥350 msek og ≤450 msek intervalvarigheder) ved screening
• 24 timers Holter-monitorering uden klinisk relevante arytmier (defineret som ventrikulær takykardi (defineret som >3 ventrikulære slag med >100bpm); vedvarende accelereret idio-ventrikulær rytme (defineret som >30 sekunders varighed og hjertefrekvens (HR): 50bpm<HR <100bpm); hyppige ventrikulære præmature slag (10/time); Atrieflimren/fladder; Mobitz type 2 andengrads AV-blok; Høj grad og komplet AV-blok; Bradykardiepisoder <40bpm)

Ekskluderingskriterier:

• Tegn og/eller symptomer på kronisk hjerte- og/eller fordøjelsesform af CD (iht. Study Manual of Operations).
• Anamnese med kardiomyopati, hjertesvigt eller ventrikulær arytmi.
• Anamnese med fordøjelsesoperationer eller megasyndromer.
• Personlig historie med psykisk handicap eller selvmordstendenser
• Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS - Bilag 1) selvvurderingsscore >11 i hver af underskalaerne. (Bemærk: Hvis HADS-score >11, ville gentestning være tilladt før efter en minimumsperiode på 15 dage og henvisning til rådgivning/evaluering.)
• Enhver anden akut eller kronisk helbredstilstand, der efter PI's opfattelse kan forstyrre effektiviteten og/eller sikkerhedsvurderingen af ​​forsøgslægemidlet (såsom akutte infektioner, historie med HIV-infektion, diabetes, ukontrolleret systolisk/diastolisk blodtryk, lever- og nyresygdomme, der kræver medicinsk behandling).

• Laboratorietestværdier, der anses for at være klinisk signifikante eller uden for det tilladte område ved udvælgelsesperioden, som følger:

  • Totalt hvidt blodtal (WBC) skal være inden for det normale område med en acceptabel margin på +/- 5 % (3.800 - 10.500 / mm3).
  • Blodplader skal være inden for normalområdet op til 550.000/mm3
  • Total bilirubin skal være inden for normalområdet
  • Transaminaser (ALT og AST) skal være inden for normalområdet med en acceptabel margin på 25 % over den øvre normalitetsgrænse (ULN), < 1,25 x ULN.
  • Kreatinin skal være inden for en acceptabel margin på 10 % over ULN, <1,10 x ULN.
  • Alkalisk fosfatase skal være inden for normalområdet op til grad 1 CTCAE (<,2,5 x ULN)
  • Gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) skal være inden for normalområdet op til 2x ULN.
  • Fastende glukose (minimum 8 timer fra seneste måltid) skal være inden for normalområdet
  • Elektrolytter (Ca, Mg, K) skal være inden for normalområdet
  • Hepatitis screening skal være negativ for akut og/eller kronisk infektion (hepatitis A antistof, Imunoglobulina M (IgM); Hepatitis B overflade Ag, Hepatitis B

Hvis resultaterne af blodprøverne (hæmatologi og biokemi) er uden for de ovenfor definerede områder, men inden for grænserne af CTCAE (version 4.03) Grad 1, og dette laboratoriefund anses for ikke-klinisk signifikant, kan en ny prøve tages indsamlet til gentest. Kun én gentest vil være tilladt inden for screeningsperioden.

Hvis resultatet af gentesten er inden for de ovenfor definerede marginer, vil investigator gennemgå parametrene sammen med al anden tilgængelig medicinsk information (sygehistorie, kliniske undersøgelser, vitale tegn osv.) og efter hans/hendes medicinske vurdering afgøre, om patienten er berettiget til forsøgsrandomisering eller ej.

Enhver tilstand, der forhindrer patienten i at tage oral medicin.

• Patienter med enhver kontraindikation (kendt overfølsomhed) over for eventuelle nitroimidazoler, f.eks. metronidazol
• Patienter med allergi (alvorlig eller ej), allergisk hududslæt, astma, intolerance, følsomhed eller lysfølsomhed over for ethvert lægemiddel
• Enhver samtidig brug af allopurinol, antimikrobielle, antiparasitære midler og/eller af naturlægemidler, kosttilskud og energidrikke
• Enhver samtidig medicinering med lægemiddel kendt risiko for Torsade de Pointe, ifølge AZCERT Scientific Publications og SADS Foundation (www.crediblemeds.org/index.php/new-drug-list)
• Enhver planlagt operation, der sandsynligvis vil forstyrre forsøgets gennemførelse og/eller behandlingsevaluering
• Det er usandsynligt at vende tilbage til studiebesøg, overholde undersøgelsesbehandlingen og samarbejde med de forsøgsrelaterede procedurer.
• Enhver tidligere deltagelse i ethvert klinisk forsøg til vurdering af Chagas sygdomsbehandling
• Deltagelse i et andet forsøg på samme tid eller inden for 3 måneder før udvælgelsen (i henhold til lokale regler).