Regimes posológicos orais de fexinidazol para o tratamento de adultos com doença de Chagas crônica indeterminada (FEXI12)

Critérios de seleção:

• Termo de consentimento informado assinado e por escrito
• Idade >18 a <60 anos
• Peso > 50 kg a < 90 kg
• Diagnóstico da infecção por T. cruzi por:
• Sorologia convencional (mínimo de dois testes positivos [ELISA Convencional, Elisa Recombinante, Imunoensaios de Quimioluminescência e/ou Imunofluorescência Indireta (IIF)]
• Capacidade de cumprir todos os testes e visitas especificados no protocolo e ter um endereço permanente
• Sem sinais e/ou sintomas da forma cardíaca e/ou digestiva crônica da Doença de Chagas (DC) (conforme procedimentos operacionais do estudo)
• Sem história pessoal de deficiência mental ou tendências suicidas
• Nenhuma condição de saúde aguda ou crônica que, na opinião do PI, possa interferir na avaliação de eficácia e/ou segurança do medicamento em estudo (como infecções agudas, histórico de infecção por HIV, doenças hepáticas e renais que requeiram tratamento)
• Nenhuma contra-indicação formal para FEXI (de acordo com o folheto do investigador mais recente disponível)
• Sem história de hipersensibilidade, alergia ou reações adversas graves a qualquer um dos compostos "nitroimidazóis" e/ou seus componentes
• Sem história de tratamento para DC com BZN, FEXI ou Nifurtimox (NFX) em qualquer momento no passado
• Sem histórico de abuso de álcool ou qualquer outro vício em drogas (conforme Manual de Operações do Estudo)
• Nenhuma condição que impeça o paciente de tomar medicação oral
• Nenhuma medicação concomitante com risco conhecido de Torsade de Pointe, de acordo com Publicações Científicas AZCERT e Fundação de Síndromes de Morte Súbita por Arritmia (SADS Foundation) (https://www.crediblemeds.org/index.php/new-drug-list)
• Sem história familiar de morte súbita
• Sem história familiar de síndrome da morte súbita do lactente

Critério de inclusão:

Após o período de triagem, os pacientes também devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para randomização:

• Diagnóstico confirmado de infecção por T. cruzi por:
• PCR qualitativo serial (três amostras coletadas em um único dia, pelo menos uma das quais deve ser positiva),

e

• Sorologia convencional (no mínimo dois testes positivos devem ser positivos, ELISA convencional, Elisa recombinante, imunoensaios de quimioluminescência e/ou IIF)
• As mulheres em idade reprodutiva devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem, não devem estar amamentando, devem usar consistentemente um método contraceptivo altamente eficaz até o final do tratamento e FEXI, M1 e M2 estimados (total de 21 dias). Depois disso, a contracepção não é mais necessária.
• ECG normal (Frequência cardíaca: 50-100bpm; intervalo PR ≤200 mseg, complexo QRS ≤120 mseg e intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥350mseg e durações de intervalo ≤450 mseg) na triagem
• Holter-monitoramento de 24 horas sem arritmias clinicamente relevantes (definido como Taquicardia Ventricular (definido como > 3 batimentos ventriculares com > 100 bpm); Ritmo idioventricular acelerado sustentado (definido como > 30 segundos de duração e frequência cardíaca (FC): 50 bpm <FC <100bpm); Freqüentes Batimentos Ventriculares Prematuros (10/hora); Fibrilação/flutter Atrial; Bloqueio AV de segundo grau Mobitz tipo 2; Bloqueio AV de alto grau e completo; Episódios de bradicardia <40bpm)

Critério de exclusão:

• Sinais e/ou sintomas da forma cardíaca e/ou digestiva crônica da DC (conforme Manual de Operações do Estudo).
• História de cardiomiopatia, insuficiência cardíaca ou arritmia ventricular.
• História de cirurgia digestiva ou mega síndromes.
• História pessoal de deficiência mental ou tendências suicidas
• Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS - Anexo 1) pontuação >11 em cada uma das subescalas. (Observação: Se a pontuação HADS > 11, o reteste seria permitido antes, após um período mínimo de 15 dias e encaminhamento para aconselhamento/avaliação.)
• Quaisquer outras condições de saúde agudas ou crônicas que, na opinião do PI, possam interferir na avaliação da eficácia e/ou segurança do medicamento em estudo (como infecções agudas, histórico de infecção por HIV, diabetes, pressão arterial sistólica/diastólica descontrolada, doenças hepáticas e renais que requerem tratamento médico).

• Valores de exames laboratoriais considerados clinicamente significativos ou fora da faixa permitida no período de seleção, conforme segue:

  • A contagem total de glóbulos brancos (WBC) deve estar dentro da faixa normal, com uma margem aceitável de +/- 5% (3.800 - 10.500 / mm3).
  • As plaquetas devem estar dentro da faixa normal de até 550.000/mm3
  • A bilirrubina total deve estar dentro da faixa normal
  • As transaminases (ALT e AST) devem estar dentro da normalidade, com margem aceitável de 25% acima do limite superior da normalidade (LSN), < 1,25 x LSN.
  • A creatinina deve estar dentro de uma margem aceitável de 10% acima do LSN, <1,10 x LSN.
  • A fosfatase alcalina deve estar dentro da faixa normal até Grau 1 CTCAE (<,2,5 x LSN)
  • A gama-glutamil transpeptidase (GGT) deve estar dentro do intervalo normal até 2x LSN.
  • A glicose em jejum (mínimo de 8 horas a partir da última refeição) deve estar dentro da faixa normal
  • Eletrólitos (Ca, Mg, K) devem estar dentro da faixa normal
  • A triagem de hepatite deve ser negativa para infecção aguda e/ou crônica (anticorpo de hepatite A, Imunoglobulina M (IgM); Hepatite B de superfície Ag, Hepatite B

Se os resultados dos exames de sangue (hematologia e bioquímica) estiverem fora dos intervalos definidos acima, mas dentro dos limites do CTCAE (versão 4.03) Grau 1, e esse achado laboratorial for considerado não clinicamente significativo, uma nova amostra pode ser recolhidos para um novo teste. Apenas um reteste será permitido dentro do período de triagem.

Se o resultado do reteste estiver dentro das margens definidas acima, o Investigador revisará o(s) parâmetro(s) juntamente com todas as outras informações médicas disponíveis (histórico médico, exames clínicos, sinais vitais, etc.) decidir se o paciente é elegível ou não para a randomização do estudo.

Qualquer condição que impeça o paciente de tomar medicação oral.

• Doentes com qualquer contra-indicação (hipersensibilidade conhecida) a quaisquer nitroimidazóis, por ex. metronidazol
• Pacientes com história de alergia (grave ou não), rash cutâneo alérgico, asma, intolerância, sensibilidade ou fotossensibilidade a qualquer medicamento
• Qualquer uso concomitante de alopurinol, agentes antimicrobianos, antiparasitários e/ou fitoterápicos, suplementos alimentares e bebidas energéticas
• Qualquer medicamento concomitante com risco conhecido de Torsade de Pointe, de acordo com AZCERT Scientific Publications e SADS Foundation (www.crediblemeds.org/index.php/new-drug-list)
• Qualquer cirurgia planejada que possa interferir na condução do estudo e/ou avaliação do tratamento
• É improvável que retorne às consultas do estudo, cumpra o tratamento do estudo e coopere com os procedimentos relacionados ao estudo.
• Qualquer participação anterior em qualquer ensaio clínico para avaliação do tratamento da doença de Chagas
• Participação em outro ensaio ao mesmo tempo ou até 3 meses antes da seleção (conforme regulamentação local).