Orale Fexinidazol-doseringsregimer for behandling av voksne med kronisk ubestemt Chagas-sykdom (FEXI12)

Screeningskriterier:

• Signert, skriftlig informert samtykkeskjema
• Alder >18 til < 60 år
• Vekt > 50 kg til < 90 kg
• Diagnose av T. cruzi-infeksjon ved:
• Konvensjonell serologi (minst to positive tester [Konvensjonell ELISA, Rekombinant Elisa, Chemiluminescence Immunoassays og/eller Indirect Immunofluorescence (IIF)]
• Evne til å overholde alle protokoll spesifiserte tester og besøk og ha en fast adresse
• Ingen tegn og/eller symptomer på den kroniske hjerte- og/eller fordøyelsesformen av Chagas-sykdom (CD) (i henhold til studiens operasjonsprosedyrer)
• Ingen personlig historie med psykisk funksjonshemming eller suicidale tendenser
• Ingen akutte eller kroniske helsetilstander, som etter PI mener, kan forstyrre effektiviteten og/eller sikkerhetsevalueringen av utprøvingsmedisinen (som akutte infeksjoner, historie med HIV-infeksjon, lever- og nyresykdom som krever behandling)
• Ingen formell kontraindikasjon mot FEXI (i henhold til siste tilgjengelige etterforskerbrosjyre)
• Ingen historie med overfølsomhet, allergiske eller alvorlige bivirkninger på noen av "nitro-imidazoler"-forbindelsen og/eller dens komponenter
• Ingen historie med CD-behandling med BZN, FEXI eller Nifurtimox (NFX) på noe tidspunkt tidligere
• Ingen historie med alkoholmisbruk eller annen narkotikaavhengighet (i henhold til Study Manual of Operations)
• Ingen tilstand som hindrer pasienten i å ta orale medisiner
• Ingen samtidig medisinering med medikament kjent risiko for Torsade de Pointe, ifølge AZCERT Scientific Publications og Sudden Arrhythmia Death Syndromes Foundation (SADS Foundation) (https://www.crediblemeds.org/index.php/new-drug-list)
• Ingen familiehistorie med plutselig død
• Ingen familiehistorie med plutselig spedbarnsdødssyndrom

Inklusjonskriterier:

Etter screeningsperioden må pasienter også oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å være kvalifisert for randomisering:

• Bekreftet diagnose av T. cruzi-infeksjon av:
• Seriell kvalitativ PCR (tre prøver samlet over en enkelt dag, hvorav minst én må være positiv),

og

• Konvensjonell serologi (minst to positive tester må være positive, konvensjonell ELISA, rekombinant Elisa, kjemiluminescens immunoassays og/eller IIF)
• Kvinner i reproduktiv alder må ha negativ serumgraviditetstest ved screening, må ikke amme, må konsekvent bruke en svært effektiv prevensjonsmetode frem til avsluttet behandling og estimert FEXI, M1 og M2 clearance (totalt 21 dager). Etter dette er prevensjon ikke lenger nødvendig.
• Normal EKG (Hjertefrekvens: 50-100 bpm; PR-intervall ≤200 msek, QRS-kompleks ≤120 msek, og QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) ≥350 msek og ≤450 msek intervallvarighet) ved screening
• 24 timers Holter-overvåking uten klinisk relevante arytmier (definert som ventrikulær takykardi (definert som >3 ventrikkelslag med >100 bpm); vedvarende akselerert idioventrikulær rytme (definert som >30 sekunders varighet og hjertefrekvens (HR): 50 bpm<HR <100bpm); hyppige ventrikulære premature slag (10/time); Atrieflimmer/fladder; Mobitz type 2 andregrads AV-blokkering; Høy grad og fullstendig AV-blokk; Bradykardiepisoder <40bpm)

Ekskluderingskriterier:

• Tegn og/eller symptomer på kronisk hjerte- og/eller fordøyelsesform av CD (i henhold til studiehåndboken for operasjoner).
• Anamnese med kardiomyopati, hjertesvikt eller ventrikulær arytmi.
• Historie om fordøyelseskirurgi eller megasyndromer.
• Personlig historie med psykisk funksjonshemming eller suicidale tendenser
• Sykehusangst og depresjonsskala (HADS - vedlegg 1) egenvurderingsskår >11 i hver av underskalaene. (Merk: Hvis HADS-score >11, vil retesting være tillatt før etter en minimumsperiode på 15 dager og henvisning til rådgivning/evaluering.)
• Eventuelle andre akutte eller kroniske helsetilstander som, etter PI'ens oppfatning, kan forstyrre effektiviteten og/eller sikkerhetsevalueringen av utprøvingsmedisinen (som akutte infeksjoner, historie med HIV-infeksjon, diabetes, ukontrollert systolisk/diastolisk blodtrykk, lever og nyresykdommer som krever medisinsk behandling).

• Laboratorietestverdier som anses som klinisk signifikante eller utenfor det tillatte området ved utvalgsperioden som følger:

  • Totalt antall hvite blod (WBC) må være innenfor normalområdet, med en akseptabel margin på +/- 5 % (3 800 - 10 500 / mm3).
  • Blodplater må være innenfor normalområdet opptil 550 000/mm3
  • Totalt bilirubin må være innenfor normalområdet
  • Transaminaser (ALT og ASAT) må være innenfor normalområdet, med en akseptabel margin på 25 % over øvre normalitetsgrense (ULN), < 1,25 x ULN.
  • Kreatinin må være innenfor en akseptabel margin på 10 % over ULN, <1,10 x ULN.
  • Alkalisk fosfatase må være innenfor normalområdet opp til grad 1 CTCAE (<,2,5 x ULN)
  • Gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) må være innenfor normalområdet opp til 2x ULN.
  • Fastende glukose (minimum 8 timer fra siste måltid) må være innenfor normalområdet
  • Elektrolytter (Ca, Mg, K) må være innenfor normalområdet
  • Hepatittskjermen må være negativ for akutt og/eller kronisk infeksjon (hepatitt A antistoff, Imunoglobulina M (IgM); Hepatitt B overflate Ag, Hepatitt B

Hvis resultatene av blodprøvene (hematologi og biokjemi) er utenfor områdene definert ovenfor, men innenfor grensene for CTCAE (versjon 4.03) grad 1, og dette laboratoriefunnet anses som ikke-klinisk signifikant, kan en ny prøve tas. samlet inn for en ny test. Kun én ny test vil bli tillatt i løpet av screeningsperioden.

Hvis resultatet av retesten er innenfor marginene definert ovenfor, vil etterforskeren gjennomgå parameteren(e) sammen med all annen tilgjengelig medisinsk informasjon (sykehistorie, kliniske undersøkelser, vitale tegn osv.) og etter hans/hennes medisinske vurdering vil avgjøre om pasienten er kvalifisert eller ikke for prøverandomisering.

Enhver tilstand som hindrer pasienten i å ta orale medisiner.

• Pasienter med enhver kontraindikasjon (kjent overfølsomhet) overfor nitroimidazoler, f.eks. metronidazol
• Pasienter med allergi (alvorlig eller ikke), allergisk hudutslett, astma, intoleranse, følsomhet eller lysfølsomhet overfor et hvilket som helst medikament
• Enhver samtidig bruk av allopurinol, antimikrobielle, antiparasittiske midler og/eller av urtemedisiner, kosttilskudd og energidrikker
• Enhver samtidig medisinering med medikament kjent risiko for Torsade de Pointe, ifølge AZCERT Scientific Publications og SADS Foundation (www.crediblemeds.org/index.php/new-drug-list)
• Enhver planlagt operasjon som sannsynligvis vil forstyrre gjennomføringen av forsøket og/eller behandlingsevalueringen
• Kommer neppe tilbake for studiebesøk, overholder studiebehandling og samarbeider med de utprøvingsrelaterte prosedyrene.
• Eventuell tidligere deltakelse i en klinisk utprøving for evaluering av Chagas sykdom
• Deltakelse i et annet forsøk samtidig eller innen 3 måneder før utvelgelse (i henhold til lokale forskrifter).