Doustne schematy dawkowania feksynidazolu w leczeniu dorosłych z przewlekłą nieokreśloną chorobą Chagasa (FEXI12)

Kryteria przesiewowe:

• Podpisany, pisemny formularz świadomej zgody
• Wiek >18 do <60 lat
• Waga > 50 kg do < 90 kg
• Rozpoznanie zakażenia T. cruzi poprzez:
• Konwencjonalna serologia (minimum dwa pozytywne testy [konwencjonalny ELISA, rekombinowany test ELISA, chemiluminescencyjny test immunologiczny i/lub pośrednia immunofluorescencja (IIF)]
• Zdolność do przestrzegania wszystkich określonych w protokole badań i wizyt oraz posiadania stałego adresu
• Brak oznak i/lub objawów przewlekłej sercowej i/lub pokarmowego postaci choroby Chagasa (CD) (zgodnie z procedurami operacyjnymi badania)
• Brak osobistej historii upośledzenia umysłowego lub tendencji samobójczych
• Brak ostrych lub przewlekłych schorzeń, które w opinii PI mogą zakłócać ocenę skuteczności i/lub bezpieczeństwa badanego leku (takich jak ostre infekcje, zakażenie wirusem HIV w wywiadzie, choroby wątroby i nerek wymagające leczenia)
• Brak formalnych przeciwwskazań do FEXI (wg najnowszej dostępnej Broszury Badacza)
• Brak historii nadwrażliwości, alergii lub poważnych reakcji niepożądanych na którykolwiek ze związków „nitro-imidazoli” i / lub jego składników
• Brak historii leczenia CD BZN, FEXI lub Nifurtimox (NFX) w jakimkolwiek momencie w przeszłości
• Brak historii nadużywania alkoholu lub innych uzależnień od narkotyków (zgodnie z Study Manual of Operations)
• Brak stanu uniemożliwiającego pacjentowi przyjmowanie leków doustnych
• Według publikacji naukowych AZCERT i fundacji Sudden Arrhythmia Death Syndromes Foundation (Fundacja SADS) brak jednoczesnego stosowania leków o znanym ryzyku wystąpienia Torsade de Pointe (https://www.crediblemeds.org/index.php/new-drug-list)
• Brak rodzinnej historii nagłej śmierci
• Brak rodzinnej historii zespołu nagłej śmierci łóżeczkowej

Kryteria przyjęcia:

Po okresie przesiewowym pacjenci muszą również spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia, aby kwalifikować się do randomizacji:

• Potwierdzone rozpoznanie zakażenia T. cruzi przez:
• seryjne jakościowe PCR (trzy próbki pobrane w ciągu jednego dnia, z których co najmniej jedna musi być pozytywna),

oraz

• Konwencjonalna serologia (minimum dwa pozytywne testy muszą być pozytywne, konwencjonalny test ELISA, rekombinowany test ELISA, immunotest chemiluminescencyjny i/lub IIF)
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego, nie mogą karmić piersią, muszą konsekwentnie stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji do zakończenia leczenia i szacowanego klirensu FEXI, M1 i M2 (łącznie 21 dni). Po tym okresie antykoncepcja nie jest już wymagana.
• Prawidłowe EKG (tętno: 50-100 uderzeń na minutę; odstęp PR ≤200 ms, zespół QRS ≤120 ms i odstęp QT skorygowany o tętno (QTc) ≥350 ms i ≤450 ms) podczas badania przesiewowego
• 24-godzinne monitorowanie holterowskie bez klinicznie istotnych zaburzeń rytmu (określanych jako tachykardia komorowa (określana jako >3 uderzenia komorowe >100 uderzeń na minutę); utrzymujący się przyspieszony rytm idiokomorowy (określany jako czas trwania >30 sekund i częstość akcji serca (HR): 50 uderzeń na minutę<HR <100 uderzeń na minutę); częste przedwczesne skurcze komorowe (10/godz.); migotanie/trzepotanie przedsionków; blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia typu Mobitza; wysoki i całkowity blok przedsionkowo-komorowy; epizody bradykardii <40 uderzeń na minutę)

Kryteria wyłączenia:

• Oznaki i/lub objawy przewlekłej sercowej i/lub pokarmowego postaci CD (zgodnie z Study Manual of Operations).
• Historia kardiomiopatii, niewydolności serca lub komorowych zaburzeń rytmu.
• Historia operacji przewodu pokarmowego lub megazespoły.
• Osobista historia upośledzenia umysłowego lub tendencji samobójczych
• Szpitalna Skala Lęku i Depresji (HADS – Załącznik 1) uzyskała >11 punktów w każdej z podskal. (Uwaga: jeśli wynik w skali HADS >11, ponowne badanie będzie dozwolone przed upływem minimalnego okresu 15 dni i skierowaniem do poradni/oceny).
• Wszelkie inne ostre lub przewlekłe schorzenia, które w opinii PI mogą zakłócać ocenę skuteczności i/lub bezpieczeństwa badanego leku (takie jak ostre infekcje, zakażenie wirusem HIV w wywiadzie, cukrzyca, niekontrolowane skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi, choroby wątroby i nerek wymagające leczenia).

• Następujące wartości badań laboratoryjnych uznane za istotne klinicznie lub poza dopuszczalnym zakresem w okresie selekcji:

  • Całkowita liczba białych krwinek (WBC) musi mieścić się w normie, z dopuszczalnym marginesem +/- 5% (3800 - 10500/mm3).
  • Płytki krwi muszą mieścić się w normie do 550 000/mm3
  • Bilirubina całkowita musi mieścić się w normie
  • Transaminazy (ALT i AST) muszą mieścić się w prawidłowym zakresie, z dopuszczalnym marginesem 25% powyżej górnej granicy normy (GGN), < 1,25 x GGN.
  • Kreatynina musi mieścić się w dopuszczalnym marginesie 10% powyżej GGN, <1,10 x GGN.
  • Fosfataza alkaliczna musi mieścić się w prawidłowym zakresie do stopnia 1. wg CTCAE (<2,5 x GGN)
  • Gamma-glutamylotranspeptydaza (GGT) musi mieścić się w normalnym zakresie do 2x GGN.
  • Stężenie glukozy na czczo (minimum 8 godzin od ostatniego posiłku) musi mieścić się w normie
  • Elektrolity (Ca, Mg, K) muszą mieścić się w normie
  • Badanie przesiewowe zapalenia wątroby musi być ujemne w kierunku ostrej i/lub przewlekłej infekcji (przeciwciało przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu A, immunoglobulina M (IgM); wirusowe zapalenie wątroby typu B powierzchniowego Ag, wirusowe zapalenie wątroby typu B

Jeśli wyniki badań krwi (hematologiczne i biochemiczne) wykraczają poza zakresy określone powyżej, ale mieszczą się w granicach stopnia 1 wg CTCAE (wersja 4.03), a ten wynik badań laboratoryjnych zostanie uznany za nieistotny klinicznie, można pobrać nową próbkę zebrane do ponownego badania. W okresie przesiewowym dozwolone jest tylko jedno ponowne badanie.

Jeżeli wynik ponownego badania mieści się w granicach określonych powyżej, badacz dokona przeglądu parametru(ów) wraz ze wszystkimi innymi dostępnymi informacjami medycznymi (wywiad medyczny, badania kliniczne, parametry życiowe itp.) zdecydować, czy pacjent kwalifikuje się do randomizacji w badaniu, czy też nie.

Każdy stan, który uniemożliwia pacjentowi przyjmowanie leków doustnych.

• Pacjenci z przeciwwskazaniami (znana nadwrażliwość) na jakiekolwiek nitroimidazole, np. metronidazol
• Pacjenci z alergią (poważną lub nie), alergiczną wysypką skórną, astmą, nietolerancją, nadwrażliwością lub nadwrażliwością na jakikolwiek lek w wywiadzie
• Jednoczesne stosowanie allopurynolu, środków przeciwdrobnoustrojowych, przeciwpasożytniczych i/lub leków ziołowych, suplementów diety i napojów energetycznych
• Według AZCERT Scientific Publications i SADS Foundation (www.crediblemeds.org/index.php/new-drug-list) wszystkie jednocześnie stosowane leki o znanym ryzyku wystąpienia Torsade de Pointe
• Każda planowana operacja, która może zakłócić prowadzenie badania i/lub ocenę leczenia
• Jest mało prawdopodobne, że powrócą na wizyty studyjne, zastosują się do leczenia w ramach badania i będą współpracować w ramach procedur związanych z badaniem.
• Jakikolwiek wcześniejszy udział w jakimkolwiek badaniu klinicznym mającym na celu ocenę leczenia choroby Chagasa
• Udział w innym badaniu w tym samym czasie lub w ciągu 3 miesięcy przed selekcją (zgodnie z lokalnymi przepisami).