Orale Fexinidazol-Dosierungsschemata zur Behandlung von Erwachsenen mit chronischer unbestimmter Chagas-Krankheit (FEXI12)

Screening-Kriterien:

• Unterschriebene, schriftliche Einverständniserklärung
• Alter > 18 bis < 60 Jahre
• Gewicht > 50 kg bis < 90 kg
• Diagnose einer T. cruzi-Infektion durch:
• Konventionelle Serologie (mindestens zwei positive Tests [konventioneller ELISA, rekombinanter Elisa, Chemilumineszenz-Immunoassays und/oder indirekte Immunfluoreszenz (IIF)]
• Fähigkeit, alle im Protokoll festgelegten Tests und Besuche einzuhalten und eine ständige Adresse zu haben
• Keine Anzeichen und/oder Symptome der chronischen Herz- und/oder Verdauungsform der Chagas-Krankheit (CD) (gemäß Studienverfahren)
• Keine persönliche Vorgeschichte von geistiger Behinderung oder Suizidalität
• Keine akuten oder chronischen Gesundheitszustände, die nach Ansicht des PI die Wirksamkeits- und/oder Sicherheitsbewertung des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten (z. B. akute Infektionen, HIV-Infektion in der Vorgeschichte, behandlungsbedürftige Leber- und Nierenerkrankungen)
• Keine formale Kontraindikation für FEXI (gemäß der neuesten verfügbaren Investigator's Brochure)
• Keine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit, allergischen oder schwerwiegenden Nebenwirkungen auf eine der „Nitro-Imidazole“-Verbindungen und/oder ihre Bestandteile
• Keine CD-Behandlung mit BZN, FEXI oder Nifurtimox (NFX) in der Vergangenheit
• Keine Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch oder anderer Drogenabhängigkeit (gemäß Study Manual of Operations)
• Kein Zustand, der den Patienten daran hindert, orale Medikamente einzunehmen
• Keine gleichzeitige Medikation mit bekanntem Risiko von Torsade de Pointe, laut AZCERT Scientific Publications und Sudden Arrhythmia Death Syndromes Foundation (SADS Foundation) (https://www.crediblemeds.org/index.php/new-drug-list)
• Keine Familienanamnese mit plötzlichem Tod
• Keine Familiengeschichte des plötzlichen Kindstods

Einschlusskriterien:

Nach dem Screening-Zeitraum müssen die Patienten außerdem alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für eine Randomisierung in Frage zu kommen:

• Bestätigte Diagnose einer T. cruzi-Infektion durch:
• Serielle qualitative PCR (drei Proben, die an einem einzigen Tag gesammelt werden, von denen mindestens eine positiv sein muss),

und

• Konventionelle Serologie (mindestens zwei positive Tests müssen positiv sein, konventioneller ELISA, rekombinanter Elisa, Chemilumineszenz-Immunoassays und/oder IIF)
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben, dürfen nicht stillen, müssen bis zum Ende der Behandlung und geschätzten FEXI-, M1- und M2-Clearance (insgesamt 21 Tage) konsequent eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Danach ist keine Verhütung mehr erforderlich.
• Normales EKG (Herzfrequenz: 50–100 bpm; PR-Intervall ≤ 200 ms, QRS-Komplex ≤ 120 ms und QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) ≥ 350 ms und ≤ 450 ms Intervalldauer) beim Screening
• 24-Stunden-Langzeit-Überwachung ohne klinisch relevante Arrhythmien (definiert als ventrikuläre Tachykardie (definiert als > 3 ventrikuläre Schläge mit > 100 Schlägen pro Minute); anhaltender beschleunigter idioventrikulärer Rhythmus (definiert als > 30 Sekunden Dauer und Herzfrequenz (HF): 50 Schläge pro Minute < HF < 100 bpm); häufige ventrikuläre Extrasystolen (10/Stunde); Vorhofflimmern/-flattern; Mobitz-Typ-2-AV-Block zweiten Grades; hochgradiger und vollständiger AV-Block; Bradykardie-Episoden < 40 bpm)

Ausschlusskriterien:

• Anzeichen und/oder Symptome einer chronischen kardialen und/oder verdauungsfördernden Form von Zöliakie (gemäß Study Manual of Operations).
• Vorgeschichte von Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz oder ventrikulärer Arrhythmie.
• Vorgeschichte von Verdauungsoperationen oder Mega-Syndromen.
• Persönliche Vorgeschichte von geistiger Behinderung oder Suizidalität
• Krankenhausangst- und Depressionsskala (HADS – Anhang 1) Selbsteinschätzungswert >11 in jeder der Unterskalen. (Hinweis: Wenn der HADS-Wert > 11 ist, wäre ein erneuter Test nach einem Mindestzeitraum von 15 Tagen und einer Überweisung an eine Beratung / Bewertung zulässig.)
• Alle anderen akuten oder chronischen Gesundheitszustände, die nach Meinung des PI die Wirksamkeits- und/oder Sicherheitsbewertung des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten (wie akute Infektionen, HIV-Infektion in der Vorgeschichte, Diabetes, unkontrollierter systolischer/diastolischer Blutdruck, Leber- und Nierenerkrankungen, die eine ärztliche Behandlung erfordern).

• Labortestwerte, die zum Auswahlzeitraum als klinisch signifikant oder außerhalb des zulässigen Bereichs betrachtet wurden, wie folgt:

  • Das gesamte weiße Blutbild (WBC) muss innerhalb des normalen Bereichs liegen, mit einer akzeptablen Spanne von +/- 5 % (3.800 - 10.500 / mm3).
  • Thrombozyten müssen im normalen Bereich bis 550.000/mm3 liegen
  • Das Gesamtbilirubin muss im Normbereich liegen
  • Transaminasen (ALT und AST) müssen innerhalb des normalen Bereichs liegen, mit einem akzeptablen Spielraum von 25 % über der oberen Normgrenze (ULN), < 1,25 x ULN.
  • Kreatinin muss innerhalb einer akzeptablen Spanne von 10 % über dem ULN liegen, <1,10 x ULN.
  • Alkalische Phosphatase muss im normalen Bereich bis Grad 1 CTCAE (<,2,5 x ULN) liegen
  • Die Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (GGT) muss im normalen Bereich bis zum 2-fachen des ULN liegen.
  • Der Nüchternglukosewert (mindestens 8 Stunden nach der letzten Mahlzeit) muss im normalen Bereich liegen
  • Elektrolyte (Ca, Mg, K) müssen im Normbereich liegen
  • Der Hepatitis-Screen muss auf akute und/oder chronische Infektion negativ sein (Hepatitis-A-Antikörper, Immunglobulin M (IgM); Hepatitis-B-Oberflächen-Ag, Hepatitis-B

Wenn die Ergebnisse der Blutuntersuchungen (Hämatologie und Biochemie) außerhalb der oben definierten Bereiche liegen, aber innerhalb der Grenzen von CTCAE (Version 4.03) Grad 1 liegen und dieser Laborbefund als nicht klinisch signifikant angesehen wird, kann eine neue Probe entnommen werden für einen erneuten Test gesammelt. Innerhalb des Screening-Zeitraums ist nur ein Wiederholungstest zulässig.

Wenn das Ergebnis des Wiederholungstests innerhalb der oben definierten Grenzen liegt, überprüft der Prüfarzt den/die Parameter zusammen mit allen anderen verfügbaren medizinischen Informationen (Anamnese, klinische Untersuchungen, Vitalfunktionen usw.) und nach seinem/ihrem ärztlichen Ermessen entscheiden, ob der Patient für die Studienrandomisierung geeignet ist oder nicht.

Jeder Zustand, der den Patienten daran hindert, orale Medikamente einzunehmen.

• Patienten mit einer Kontraindikation (bekannte Überempfindlichkeit) gegenüber Nitroimidazolen, z. Metronidazol
• Patienten mit Allergien in der Vorgeschichte (schwerwiegend oder nicht), allergischem Hautausschlag, Asthma, Unverträglichkeit, Überempfindlichkeit oder Lichtempfindlichkeit gegenüber Arzneimitteln
• Jede gleichzeitige Anwendung von Allopurinol, antimikrobiellen, antiparasitären Mitteln und/oder pflanzlichen Arzneimitteln, Nahrungsergänzungsmitteln und Energiegetränken
• Jede gleichzeitige Medikation mit einem bekannten Risiko für Torsade de Pointe, laut AZCERT Scientific Publications und SADS Foundation (www.crediblemeds.org/index.php/new-drug-list)
• Jede geplante Operation, die wahrscheinlich die Studiendurchführung und/oder Behandlungsauswertung beeinträchtigt
• Es ist unwahrscheinlich, dass sie zu Studienbesuchen zurückkehren, die Studienbehandlung einhalten und bei den studienbezogenen Verfahren kooperieren.
• Jegliche vorherige Teilnahme an einer klinischen Studie zur Bewertung der Behandlung der Chagas-Krankheit
• Teilnahme an einer anderen Studie zur gleichen Zeit oder innerhalb von 3 Monaten vor der Auswahl (gemäß den örtlichen Vorschriften).