Regimi di dosaggio orale di fexinidazolo per il trattamento di adulti con malattia di Chagas cronica indeterminata (FEXI12)

Criteri di screening:

• Modulo di consenso informato firmato e scritto
• Età da >18 a <60 anni
• Peso da > 50 kg a < 90 kg
• Diagnosi di infezione da T. cruzi mediante:
• Sierologia convenzionale (almeno due test positivi [ELISA convenzionale, Elisa ricombinante, immunodosaggi in chemiluminescenza e/o immunofluorescenza indiretta (IIF)]
• Capacità di rispettare tutti i test e le visite specificati dal protocollo e avere un indirizzo permanente
• Assenza di segni e/o sintomi della forma cronica cardiaca e/o digestiva della Malattia di Chagas (CD) (come da procedure operative dello studio)
• Nessuna storia personale di disabilità mentale o tendenze suicide
• Nessuna condizione di salute acuta o cronica che, a parere del PI, possa interferire con la valutazione dell'efficacia e/o della sicurezza del farmaco sperimentale (come infezioni acute, storia di infezione da HIV, malattie epatiche e renali che richiedono un trattamento)
• Nessuna controindicazione formale a FEXI (secondo l'ultima brochure dello sperimentatore disponibile)
• Nessuna storia di ipersensibilità, reazioni avverse allergiche o gravi a nessuno dei composti "nitro-imidazoli" e/o dei suoi componenti
• Nessuna storia di trattamento CD con BZN, FEXI o Nifurtimox (NFX) in qualsiasi momento nel passato
• Nessuna storia di abuso di alcol o altre dipendenze da droghe (come da Study Manual of Operations)
• Nessuna condizione che impedisce al paziente di assumere farmaci per via orale
• Nessun farmaco concomitante con farmaci a rischio noto di Torsade de Pointe, secondo AZCERT Scientific Publications and Sudden Arrhythmia Death Syndromes Foundation (SADS Foundation) (https://www.crediblemeds.org/index.php/new-drug-list)
• Nessuna storia familiare di morte improvvisa
• Nessuna storia familiare di sindrome della morte improvvisa del lattante

Criterio di inclusione:

Dopo il periodo di screening, i pazienti devono anche soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere idonei alla randomizzazione:

• Diagnosi confermata di infezione da T. cruzi da parte di:
• PCR seriale qualitativa (tre campioni raccolti in un solo giorno, di cui almeno uno deve essere positivo),

e

• Sierologia convenzionale (almeno due test positivi devono essere positivi, ELISA convenzionale, Elisa ricombinante, immunodosaggi in chemiluminescenza e/o IIF)
• Le donne in età riproduttiva devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening, non devono allattare al seno, devono utilizzare costantemente un metodo contraccettivo altamente efficace fino alla fine del trattamento e stimare la clearance FEXI, M1 e M2 (totale di 21 giorni). Dopo questo, la contraccezione non è più necessaria.
• ECG normale (frequenza cardiaca: 50-100 bpm; intervallo PR ≤200 msec, complesso QRS ≤120 msec e intervallo QT corretto per frequenza cardiaca (QTc) ≥350 msec e durate dell'intervallo ≤450 msec) allo screening
• Monitoraggio Holter 24 ore senza aritmie clinicamente rilevanti (definite come tachicardia ventricolare (definita come >3 battiti ventricolari con >100 bpm); ritmo idio-ventricolare accelerato sostenuto (definito come durata >30 secondi e frequenza cardiaca (FC): 50 bpm<FC <100 bpm); battiti ventricolari prematuri frequenti (10/ora); fibrillazione/flutter atriale; blocco AV di secondo grado tipo Mobitz 2; blocco AV di alto grado e completo; episodi di bradicardia <40 bpm)

Criteri di esclusione:

• Segni e/o sintomi di forma cardiaca e/o digestiva cronica di CD (come da Manuale di studio delle operazioni).
• Storia di cardiomiopatia, insufficienza cardiaca o aritmia ventricolare.
• Storia di chirurgia digestiva o mega sindromi.
• Storia personale di disabilità mentale o tendenze suicide
• Punteggio di autovalutazione dell'Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS - Appendice 1) >11 in ciascuna delle sottoscale. (Nota: se il punteggio HADS è >11, la ripetizione del test sarebbe consentita prima dopo un periodo minimo di 15 giorni e il rinvio a consulenza/valutazione.)
• Qualsiasi altra condizione di salute acuta o cronica che, a giudizio del PI, possa interferire con la valutazione dell'efficacia e/o della sicurezza del farmaco sperimentale (come infezioni acute, storia di infezione da HIV, diabete, pressione arteriosa sistolica/diastolica incontrollata, fegato e malattie renali che richiedono cure mediche).

• Valori dei test di laboratorio considerati clinicamente significativi o al di fuori dell'intervallo consentito al periodo di selezione come segue:

  • Il conteggio totale dei globuli bianchi (WBC) deve rientrare nell'intervallo normale, con un margine accettabile di +/- 5% (3.800 - 10.500 / mm3).
  • Le piastrine devono rientrare nell'intervallo normale fino a 550.000/mm3
  • La bilirubina totale deve rientrare nel range di normalità
  • Le transaminasi (ALT e AST) devono rientrare nell'intervallo normale, con un margine accettabile del 25% al ​​di sopra del limite superiore di normalità (ULN), < 1,25 x ULN.
  • La creatinina deve rientrare in un margine accettabile del 10% al di sopra dell'ULN, <1,10 x ULN.
  • La fosfatasi alcalina deve rientrare nell'intervallo normale fino al grado 1 CTCAE (<,2,5 x ULN)
  • La gamma-glutamil transpeptidasi (GGT) deve rientrare nell'intervallo normale fino a 2x ULN.
  • La glicemia a digiuno (minimo 8 ore dall'ultimo pasto) deve rientrare nell'intervallo normale
  • Gli elettroliti (Ca, Mg, K) devono rientrare nell'intervallo normale
  • Lo screening per l'epatite deve essere negativo per infezione acuta e/o cronica (anticorpo dell'epatite A, immunoglobulina M (IgM); superficie dell'epatite B Ag, epatite B

Se i risultati degli esami del sangue (ematologia e biochimica) sono al di fuori degli intervalli sopra definiti, ma entro i limiti di CTCAE (versione 4.03) Grado 1, e questo risultato di laboratorio è considerato non clinicamente significativo, può essere prelevato un nuovo campione raccolti per un nuovo test. Sarà consentito un solo nuovo test durante il periodo di screening.

Se il risultato del nuovo test rientra nei margini sopra definiti, lo sperimentatore esaminerà il/i parametro/i insieme a tutte le altre informazioni mediche disponibili (anamnesi, esami clinici, segni vitali, ecc.) e, a suo giudizio medico, decidere se il paziente è idoneo o meno per la randomizzazione dello studio.

Qualsiasi condizione che impedisce al paziente di assumere farmaci per via orale.

• Pazienti con qualsiasi controindicazione (ipersensibilità nota) a qualsiasi nitroimidazolo, ad es. metronidazolo
• Pazienti con anamnesi di allergia (grave o meno), rash cutaneo allergico, asma, intolleranza, sensibilità o fotosensibilità a qualsiasi farmaco
• Eventuale uso concomitante di allopurinolo, agenti antimicrobici, antiparassitari e/o di fitoterapici, integratori alimentari e bevande energetiche
• Qualsiasi farmaco concomitante con farmaco noto rischio di torsione di punta, secondo AZCERT Scientific Publications e SADS Foundation (www.crediblemeds.org/index.php/new-drug-list)
• Qualsiasi intervento chirurgico pianificato che possa interferire con la conduzione dello studio e/o la valutazione del trattamento
• È improbabile che ritorni per le visite di studio, rispetti il ​​trattamento dello studio e cooperi con le procedure relative allo studio.
• Qualsiasi precedente partecipazione a qualsiasi sperimentazione clinica per la valutazione del trattamento della malattia di Chagas
• Partecipazione a un'altra prova contemporaneamente o entro 3 mesi prima della selezione (secondo le normative locali).