Orální dávkovací režimy fexinidazolu pro léčbu dospělých s chronickou neurčitou Chagasovou chorobou (FEXI12)

Screeningová kritéria:

• Podepsaný písemný informovaný souhlas
• Věk >18 až <60 let
• Hmotnost > 50 kg až < 90 kg
• Diagnóza infekce T. cruzi:
• Konvenční sérologie (minimálně dva pozitivní testy [Konvenční ELISA, Rekombinantní Elisa, chemiluminiscenční imunoanalýza a/nebo nepřímá imunofluorescence (IIF)]
• Schopnost splnit všechny protokolem stanovené testy a návštěvy a mít trvalou adresu
• Žádné známky a/nebo příznaky chronické srdeční a/nebo zažívací formy Chagasovy choroby (CD) (podle operačních postupů studie)
• Žádná osobní anamnéza mentálního postižení nebo sebevražedných sklonů
• Žádné akutní nebo chronické zdravotní stavy, které by podle názoru PI nemohly narušit hodnocení účinnosti a/nebo bezpečnosti zkušebního léku (jako jsou akutní infekce, infekce HIV v anamnéze, onemocnění jater a ledvin vyžadující léčbu)
• Žádná formální kontraindikace FEXI (podle poslední dostupné brožury pro zkoušejícího)
• Žádná anamnéza přecitlivělosti, alergických nebo závažných nežádoucích reakcí na jakoukoli sloučeninu „nitro-imidazolů“ a/nebo její složky
• Žádná historie léčby CD pomocí BZN, FEXI nebo Nifurtimox (NFX) kdykoli v minulosti
• Žádná anamnéza zneužívání alkoholu nebo jakékoli jiné drogové závislosti (podle studijní příručky operací)
• Žádný stav, který by pacientovi bránil v užívání perorálních léků
• Podle vědeckých publikací AZCERT a Nadace pro syndromy náhlé arytmie (SADS Foundation) (https://www.crediblemeds.org/index.php/new-drug-list) žádná souběžná medikace s drogovým známým rizikem Torsade de Pointe
• Žádná rodinná anamnéza náhlého úmrtí
• Žádná rodinná anamnéza syndromu náhlého úmrtí kojence

Kritéria pro zařazení:

Po období screeningu musí pacienti také splňovat všechna následující kritéria pro zařazení, aby byli způsobilí k randomizaci:

• Potvrzená diagnóza infekce T. cruzi:
• Sériová kvalitativní PCR (tři vzorky odebrané během jednoho dne, z nichž alespoň jeden musí být pozitivní),

a

• Konvenční sérologie (minimálně dva pozitivní testy musí být pozitivní, konvenční ELISA, rekombinantní ELISA, chemiluminiscenční imunotesty a/nebo IIF)
• Ženy v reprodukčním věku musí mít při screeningu negativní sérový těhotenský test, nesmí kojit, musí důsledně používat vysoce účinnou antikoncepční metodu až do konce léčby a odhadované clearance FEXI, M1 a M2 (celkem 21 dní). Poté již není nutná antikoncepce.
• Normální EKG (srdeční frekvence: 50–100 tepů/min; interval PR ≤ 200 ms, komplex QRS ≤ 120 ms a interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥ 350 ms a trvání intervalu ≤ 450 ms) při screeningu
• 24hodinové Holterovo monitorování bez klinicky relevantních arytmií (definovaných jako ventrikulární tachykardie (definovaná jako >3 komorové tepy s >100 bpm); Trvale zrychlený idio-ventrikulární rytmus (definovaný jako trvání > 30 sekund a srdeční frekvence (HR): 50 bpm < HR <100 tepů za minutu); časté komorové předčasné tepy (10/hod.); fibrilace/flutter síní; AV blokáda 2. stupně podle Mobitze; AV blokáda vysokého stupně a úplná; epizody bradykardie <40 tepů za minutu)

Kritéria vyloučení:

• Známky a/nebo symptomy chronické srdeční a/nebo zažívací formy CD (podle studijní příručky operací).
• Kardiomyopatie, srdeční selhání nebo ventrikulární arytmie v anamnéze.
• Anamnéza trávicích operací nebo mega syndromů.
• Osobní anamnéza mentálního postižení nebo sebevražedných sklonů
• Škála nemocniční úzkosti a deprese (HADS – příloha 1) skóre sebehodnocení >11 v každé z dílčích škál. (Poznámka: Pokud skóre HADS > 11, opětovné testování by bylo povoleno po uplynutí minimální doby 15 dnů a doporučení k poradenství/vyhodnocení.)
• Jakékoli další akutní nebo chronické zdravotní stavy, které podle názoru PI mohou interferovat s hodnocením účinnosti a/nebo bezpečnosti zkušebního léku (jako jsou akutní infekce, infekce HIV v anamnéze, diabetes, nekontrolovaný systolický/diastolický krevní tlak, onemocnění jater a ledvin vyžadující lékařské ošetření).

• Hodnoty laboratorních testů považované za klinicky významné nebo mimo povolený rozsah v období výběru takto:

  • Celkový počet bílých krvinek (WBC) musí být v normálním rozmezí s přijatelnou hranicí +/- 5 % (3 800 - 10 500 / mm3).
  • Krevní destičky musí být v normálním rozmezí do 550 000/mm3
  • Celkový bilirubin musí být v normálním rozmezí
  • Transaminázy (ALT a AST) musí být v normálním rozmezí, s přijatelnou hranicí 25 % nad horní hranicí normality (ULN), < 1,25 x ULN.
  • Kreatinin musí být v přijatelném rozmezí 10 % nad ULN, <1,10 x ULN.
  • Alkalická fosfatáza musí být v normálním rozmezí až do stupně 1 CTCAE (<,2,5 x ULN)
  • Gama-glutamyltranspeptidáza (GGT) musí být v normálním rozmezí do 2x ULN.
  • Glykémie nalačno (minimálně 8 hodin od posledního jídla) musí být v normálním rozmezí
  • Elektrolyty (Ca, Mg, K) musí být v normálním rozmezí
  • Screening na hepatitidu musí být negativní na akutní a/nebo chronickou infekci (protilátka proti hepatitidě A, imunoglobulina M (IgM); povrchová hepatitida B, hepatitida B

Pokud jsou výsledky krevních testů (hematologie a biochemie) mimo rozsahy definované výše, ale v mezích CTCAE (verze 4.03) Stupeň 1 a tento laboratorní nález je považován za neklinicky významný, může být odebrán nový vzorek. shromážděny k opakovanému testu. V rámci screeningového období bude povolen pouze jeden opakovaný test.

Pokud je výsledek opakovaného testu ve výše definovaných mezích, zkoušející zkontroluje parametr(y) spolu se všemi dalšími dostupnými lékařskými informacemi (anamnéza, klinické vyšetření, vitální funkce atd.) a na základě svého lékařského úsudku rozhodnout, zda je pacient způsobilý pro randomizaci do studie či nikoli.

Jakýkoli stav, který pacientovi brání v užívání perorálních léků.

• Pacienti s jakoukoli kontraindikací (známá přecitlivělost) na jakékoli nitroimidazoly, např. metronidazol
• Pacienti s anamnézou alergie (závažné nebo ne), alergické kožní vyrážky, astmatu, intolerance, citlivosti nebo fotosenzitivity na jakýkoli lék
• Jakékoli současné užívání alopurinolu, antimikrobiálních, antiparazitárních přípravků a/nebo rostlinných léků, potravinových doplňků a energetických nápojů
• Jakákoli souběžná léčba s drogovým známým rizikem Torsade de Pointe, podle AZCERT Scientific Publications a SADS Foundation (www.crediblemeds.org/index.php/new-drug-list)
• Jakákoli plánovaná operace, která pravděpodobně naruší provádění studie a/nebo hodnocení léčby
• Je nepravděpodobné, že se vrátíte na studijní návštěvy, dodržujte studijní léčbu a spolupracujte s postupy souvisejícími se studiem.
• Jakákoli předchozí účast v jakékoli klinické studii hodnocení léčby Chagasovy choroby
• Účast na jiném pokusu ve stejnou dobu nebo do 3 měsíců před výběrem (podle místních předpisů).