Efficacité et innocuité de l'AD-35 dans le traitement de sujets atteints de la maladie d'Alzheimer légère à modérée (ROAD)

Critère d'intégration:

1. Les sujets doivent être diagnostiqués avec une maladie d'Alzheimer probable conformément aux critères du National Institute on Aging and Alzheimer's Association (NIA-AA) (2011).
2. Les sujets doivent avoir un score au mini-examen de l'état mental (MMSE) ≥15 et ≤26 au dépistage et au départ.
3. Les sujets doivent avoir une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale qui est compatible avec un diagnostic clinique de MA probable.
4. Les sujets ne doivent pas avoir reçu de traitement à base d'Aβ ou de tau pour la MA.
5. Les sujets qui ont été précédemment traités avec un inhibiteur de l'acétylcholinestérase (AChEI) ou de la mémantine doivent avoir cessé le traitement pendant au moins 3 mois avant les évaluations initiales. Les sujets qui ont pris de l'AChEI ou de la mémantine pendant ≤ 7 jours peuvent être considérés pour l'inscription à cette étude.

6. Pour les sujets qui reçoivent actuellement d'autres médicaments sur ordonnance ou en vente libre non exclus qui pourraient affecter la fonction cognitive (par exemple, antidépresseurs non anticholinergiques, antipsychotiques atypiques, anxiolytiques non benzodiazépines, somnifères, antihistaminiques anticholinergiques à action centrale, antispasmodiques anticholinergiques à action centrale ):

   • Le traitement doit être à dose stable pendant ≥ 1 mois avant la randomisation et pendant toute la durée de l'étude.
   • Le traitement administré de manière intermittente et à court terme ne doit pas être administré dans les 5 demi-vies précédant le dépistage des évaluations neurocognitives.
7. Les sujets doivent être des hommes ou des femmes âgés de 50 à 85 ans (inclus), au moment de la sélection.
8. Les sujets féminins doivent être ménopausés depuis au moins 2 années consécutives ou stériles chirurgicalement (ligature bilatérale des trompes, hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) pendant au moins 6 mois avant le dépistage.
9. Les sujets masculins ayant des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser un moyen de contraception fiable (par exemple, préservatif minimum + spermicide) pendant l'étude et 30 jours après l'arrêt du médicament à l'étude.
10. Les sujets doivent avoir un soignant fiable avec un contact au moins 3 fois par semaine (combinaison de visites en face à face et de contact téléphonique acceptable). Le soignant doit être en mesure de superviser la conformité du sujet avec le médicament à l'étude et de participer à l'évaluation clinique du sujet, afin de fournir une contribution significative au NPI, à l'ADCS-ADL et au CIBIC+.
11. Les sujets (ou leurs représentants légalement autorisés et leurs soignants) doivent être en mesure de fournir un consentement éclairé.
12. Les sujets (et leurs soignants) doivent être capables de lire, écrire, parler et comprendre l'anglais pour garantir le respect des tests cognitifs et des procédures de visite d'étude.
13. Les sujets (et leurs soignants) doivent être disposés et capables de se conformer aux exigences du protocole.
14. Les sujets doivent peser entre 45 kg et 90 kg (inclus), lors de la sélection.
15. Les sujets doivent être en bonne santé générale de l'avis de l'enquêteur, sur la base des antécédents médicaux, de l'examen physique, des signes vitaux, de l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations en trois exemplaires et des valeurs de laboratoire clinique.

Critère d'exclusion:

1. Absence d'accès veineux périphérique.
2. Déficience visuelle ou auditive non corrigée qui empêcherait le sujet de passer des tests, ou sujets incapables de communiquer.
3. Incapacité à tolérer les procédures d'IRM ou contre-indication à l'IRM, y compris, mais sans s'y limiter, les stimulateurs cardiaques incompatibles avec l'IRM ; défibrillateurs automatiques implantables; les implants cochléaires; clips d'anévrisme cérébral; pompes à perfusion implantées; stimulateurs nerveux implantés; éclats métalliques dans les yeux; autres implants magnétiques, électroniques ou mécaniques ; ou tout autre antécédent clinique ou résultat d'examen qui, de l'avis de l'investigateur, poserait un risque potentiel en combinaison avec l'IRM.
4. Condition médicale grave ou instable qui, de l'avis de l'investigateur ou du commanditaire, interférerait avec la capacité du sujet à terminer les évaluations de l'étude.
5. Antécédents ou présence d'une maladie vasculaire cliniquement évidente affectant potentiellement le cerveau (p. ex., accident vasculaire cérébral, sténose ou plaque carotidienne ou vertébrale cliniquement significative, anévrisme aortique, anévrisme intracrânien, hémorragie cérébrale, malformation artério-veineuse).
6. Antécédents de traumatisme grave et cliniquement significatif (déficit neurologique persistant ou lésion cérébrale structurelle) du système nerveux central (p. ex., contusion cérébrale).
7. Antécédents ou présence de tumeur intracrânienne (p. ex., méningiome, gliome).
8. Présence d'infections qui affectent la fonction cérébrale ou antécédents d'infections ayant entraîné des séquelles neurologiques (p. ex., syphilis, neuroborréliose, méningite/encéphalite virale ou bactérienne, encéphalopathie due au virus de l'immunodéficience humaine).
9. Antécédents ou présence de troubles auto-immuns systémiques pouvant entraîner une maladie neurologique évolutive (p. ex., sclérose en plaques, lupus érythémateux, syndrome des anticorps anti-phospholipides, maladie de Behçet).

10. Antécédents ou présence d'une maladie psychiatrique autre que la maladie d'Alzheimer pouvant affecter la cognition ou empêcher l'achèvement des procédures d'étude, y compris, mais sans s'y limiter, un trouble psychiatrique majeur cliniquement significatif selon les critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux-V (DSM-V) (p. ex. dépression majeure, schizophrénie, trouble bipolaire).

    • Des antécédents de dépression majeure sont acceptables si aucun épisode n'a été signalé au cours des 5 années précédentes.

11. Antécédents ou présence d'une maladie neurologique autre que la maladie d'Alzheimer pouvant affecter la cognition, y compris, mais sans s'y limiter, la maladie de Parkinson, la dégénérescence corticobasale, la démence à corps de Lewy, la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la paralysie supranucléaire progressive, la dégénérescence frontotemporale, la maladie de Huntington, l'hydrocéphalie à pression normale, et l'hypoxie.
12. Antécédents de convulsions à l'exception des convulsions fébriles infantiles.
13. Antécédents connus ou suspectés d'abus d'alcool ou de drogues au cours des 5 dernières années (critères DSM-V).

14. Preuve de tumeurs malignes, d'infections aiguës, d'insuffisance rénale nécessitant une dialyse ou d'une autre maladie médicale instable non liée à la MA qui, de l'avis de l'enquêteur, empêcherait la participation du sujet.

    • Cela n'inclut pas les cancers (à l'exception des cancers cutanés basaux ou épidermoïdes traités de manière adéquate) qui ne sont pas activement traités par des médicaments anticancéreux ou la radiothérapie, ainsi que les cancers considérés comme ayant une faible probabilité de récidive (avec documentation à l'appui de ce de l'oncologue traitant, si possible).

15. Antécédents ou présence de fibrillation auriculaire qui pose un risque d'AVC futur selon le jugement de l'investigateur.
16. Maladie cardiaque grave (antécédents d'infarctus du myocarde, maladie cardiaque congestive, antécédent d'angine de poitrine instable, anomalie ECG cliniquement significative) dans les 6 mois précédant le dépistage. Les sujets atteints d'artériopathie périphérique ne seront pas exclus s'ils sont stables depuis au moins 6 mois avant le dépistage.
17. Signes vitaux cliniquement significatifs, anomalies de laboratoire ou ECG (par exemple, fréquence cardiaque anormalement prolongée ou raccourcie, arythmies cliniquement significatives, intervalle QT corrigé [QTcF]> 450 ms) selon le jugement de l'investigateur. Les anomalies de l'ECG doivent être confirmées par l'investigateur sur la base des résultats de lecture centrale fournis par le laboratoire principal d'ECG (Medpace Cardiovascular Core Laboratory [MCCL]).
18. Les sujets ne doivent pas avoir un taux de filtration glomérulaire estimé <30 mL/min/1,73 m2, à la projection.
19. Fonction hépatique altérée, comme indiqué par des transaminases> 2 fois la limite supérieure de la normale ou des anomalies dans les tests de fonction synthétique jugés par l'investigateur comme étant cliniquement significatifs.
20. Preuve d'un diabète mal contrôlé (hémoglobine glycosylée > 8,0 %).
21. Présence de sidérose superficielle du système nerveux central, ou> 4 microhémorragies cérébrales, ou preuve d'une macrohémorragie cérébrale antérieure telle qu'évaluée par IRM pondérée en T2 * à écho de rappel de gradient (GRE).
22. Présence d'une pathologie vasculaire cérébrale significative telle qu'évaluée par IRM.
23. Traitement avec tout agent expérimental dans les 5 demi-vies ou 4 semaines avant le dépistage, selon la plus longue.
24. Dysfonctionnement cognitif pouvant être dû à des médicaments passés ou actuels (par exemple, chimiothérapie, stéroïdes).
25. Traitement avec toute thérapie biologique dans les 5 demi-vies ou 3 mois avant le dépistage, selon la plus longue des deux, ou tout sujet qui a participé à un essai de vaccination Alzheimer Aβ ou tau, sauf s'il est connu qu'il n'a reçu qu'un placebo.
26. Traitement avec des antidépresseurs anticholinergiques, des antipsychotiques typiques ou des barbituriques.

27. Utilisation chronique d'opiacés, d'opioïdes ou de benzodiazépines :

    • L'utilisation intermittente à court terme est autorisée sauf dans les 5 demi-vies précédant toute évaluation neurocognitive.

28. Utilisation ou intention d'utiliser des médicaments/produits qui sont des substrats du cytochrome P450 (CYP)3A4 avec des indices thérapeutiques étroits.
29. Utilisation ou intention d'utiliser des médicaments / produits connus pour être de puissants inducteurs / inhibiteurs du CYP3A4 dans les 7 jours précédant la première dose et tout au long de la période d'administration du médicament à l'étude.
30. Consommation de jus de pamplemousse ou de produits contenant du pamplemousse dans les 7 jours précédant la première dose et tout au long de la période d'administration du médicament à l'étude.