Wirksamkeit und Sicherheit von AD-35 bei der Behandlung von Personen mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit (ROAD)

Einschlusskriterien:

1. Bei den Probanden muss gemäß den Kriterien des National Institute on Aging and Alzheimer's Association (NIA-AA) (2011) eine wahrscheinliche AD diagnostiziert werden.
2. Die Probanden müssen beim Screening und bei Studienbeginn eine Mini-Mental State Examination (MMSE)-Punktzahl von ≥ 15 und ≤ 26 haben.
3. Die Probanden müssen eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns haben, die mit einer klinischen Diagnose einer wahrscheinlichen AD übereinstimmt.
4. Die Probanden sollten keine Aβ-basierte oder Tau-basierte Behandlung für AD erhalten haben.
5. Patienten, die zuvor mit Acetyl-Cholinesterase-Hemmer (AChEI) oder Memantin behandelt wurden, müssen vor den Baseline-Beurteilungen mindestens 3 Monate lang von der Therapie abgesetzt worden sein. Patienten, die AChEI oder Memantin für ≤ 7 Tage eingenommen haben, können für die Aufnahme in diese Studie in Betracht gezogen werden.

6. Für Patienten, die derzeit andere nicht ausgeschlossene verschreibungspflichtige oder rezeptfreie Medikamente erhalten, die die kognitive Funktion beeinträchtigen könnten (z. B. nicht-anticholinerge Antidepressiva, atypische Antipsychotika, nicht-Benzodiazepin-Anxiolytika, Schlafmittel, zentral wirkende anticholinerge Antihistaminika, zentral wirkende anticholinerge Antispasmodika). ):

   • Die Behandlung muss für ≥ 1 Monat vor der Randomisierung und während der gesamten Dauer der Studie mit einer stabilen Dosis erfolgen.
   • Eine intermittierende und kurzzeitige Behandlung darf nicht innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor dem Screening neurokognitiver Beurteilungen verabreicht werden.
7. Die Probanden müssen beim Screening männlich oder weiblich im Alter zwischen 50 und 85 Jahren (einschließlich) sein.
8. Weibliche Probanden müssen mindestens 2 aufeinanderfolgende Jahre postmenopausal oder mindestens 6 Monate vor dem Screening chirurgisch steril (bilaterale Tubenligatur, Hysterektomie oder bilaterale Oophorektomie) sein.
9. Männliche Probanden mit gebärfähigen Partnern müssen zustimmen, während der Studie und 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments ein zuverlässiges Verhütungsmittel (z. B. mindestens Kondom + Spermizid) zu verwenden.
10. Die Probanden müssen eine zuverlässige Bezugsperson haben, die mindestens dreimal pro Woche Kontakt hat (eine Kombination aus persönlichen Besuchen und telefonischem Kontakt ist akzeptabel). Die Pflegekraft muss in der Lage sein, die Compliance des Studienteilnehmers mit dem Studienmedikament zu überwachen und an der klinischen Bewertung des Studienteilnehmers teilzunehmen, um einen sinnvollen Beitrag zu NPI, ADCS-ADL und CIBIC+ zu leisten.
11. Die Probanden (oder die gesetzlich bevollmächtigten Vertreter der Probanden und ihre Betreuer) müssen in der Lage sein, eine Einverständniserklärung abzugeben.
12. Die Probanden (und ihre Betreuer) müssen in der Lage sein, Englisch zu lesen, zu schreiben, zu sprechen und zu verstehen, um die Einhaltung der Verfahren für kognitive Tests und Studienbesuche sicherzustellen.
13. Die Probanden (und ihre Betreuer) müssen bereit und in der Lage sein, die Anforderungen des Protokolls einzuhalten.
14. Die Probanden müssen beim Screening zwischen 45 kg und 90 kg (einschließlich) wiegen.
15. Die Probanden müssen nach Ansicht des Ermittlers allgemein guter Gesundheit sein, basierend auf Anamnese, körperlicher Untersuchung, Vitalzeichen, 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) in dreifacher Ausfertigung und klinischen Laborwerten.

Ausschlusskriterien:

1. Fehlender peripherer venöser Zugang.
2. Unkorrigierte Beeinträchtigung des Seh- oder Hörvermögens, die den Probanden daran hindern würde, an Tests teilzunehmen, oder Probanden, denen die Fähigkeit zur Kommunikation fehlt.
3. Unfähigkeit, MRT-Verfahren zu tolerieren oder Kontraindikation für MRT, einschließlich, aber nicht beschränkt auf MRT-inkompatible Schrittmacher; implantierbare Kardioverter-Defibrillatoren; Cochlea-Implantate; Klammern für zerebrale Aneurysmen; implantierte Infusionspumpen; implantierte Nervenstimulatoren; Metallsplitter im Auge; andere magnetische, elektronische oder mechanische Implantate; oder andere Befunde aus der klinischen Vorgeschichte oder Untersuchung, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine potenzielle Gefahr in Kombination mit der MRT darstellen würden.
4. Schwerer oder instabiler medizinischer Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes oder Sponsors die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, die Studienbewertungen abzuschließen.
5. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer klinisch offensichtlichen Gefäßerkrankung, die möglicherweise das Gehirn betrifft (z. B. Schlaganfall, klinisch signifikante Karotis- oder Wirbelstenose oder Plaque, Aortenaneurysma, intrakranielles Aneurysma, Hirnblutung, arteriovenöse Fehlbildung).
6. Schwere, klinisch signifikante (anhaltendes neurologisches Defizit oder struktureller Hirnschaden) Trauma des Zentralnervensystems (z. B. Gehirnprellung) in der Anamnese.
7. Vorgeschichte oder Vorhandensein eines intrakraniellen Tumors (z. B. Meningiom, Gliom).
8. Vorhandensein von Infektionen, die die Gehirnfunktion beeinträchtigen, oder Vorgeschichte von Infektionen, die zu neurologischen Folgen führten (z. B. Syphilis, Neuroborreliose, virale oder bakterielle Meningitis/Enzephalitis, Enzephalopathie des humanen Immunschwächevirus).
9. Vorgeschichte oder Vorhandensein von systemischen Autoimmunerkrankungen, die möglicherweise eine fortschreitende neurologische Erkrankung verursachen (z. B. Multiple Sklerose, Lupus erythematodes, Anti-Phospholipid-Antikörper-Syndrom, Behçet-Krankheit).

10. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer anderen psychiatrischen Erkrankung als AD, die die Kognition beeinträchtigen oder den Abschluss von Studienverfahren verhindern kann, einschließlich, aber nicht beschränkt auf klinisch signifikante schwere psychiatrische Störungen gemäß den Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-V (DSM-V) (z. B. Major Depression, Schizophrenie, bipolare Störung).

    • Eine Vorgeschichte einer schweren Depression ist akzeptabel, wenn in den letzten 5 Jahren keine Episode berichtet wurde.

11. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer anderen neurologischen Erkrankung als AD, die die Wahrnehmung beeinträchtigen kann, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Parkinson-Krankheit, kortikobasale Degeneration, Demenz mit Lewy-Körperchen, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, progressive supranukleäre Lähmung, frontotemporale Degeneration, Huntington-Krankheit, Normaldruckhydrozephalus, und Hypoxie.
12. Vorgeschichte von Krampfanfällen mit Ausnahme von Fieberkrämpfen in der Kindheit.
13. Bekannte oder vermutete Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb der letzten 5 Jahre (DSM-V-Kriterien).

14. Hinweise auf bösartige Erkrankungen, akute Infektionen, Nierenversagen, das eine Dialyse erfordert, oder andere instabile medizinische Erkrankungen, die nicht mit AD zusammenhängen und die nach Ansicht des Ermittlers die Teilnahme des Probanden ausschließen würden.

    • Dies umfasst keine Krebsarten (mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom), die nicht aktiv mit Krebsmedikamenten oder Strahlentherapie behandelt werden, sowie Krebsarten, bei denen eine geringe Wahrscheinlichkeit für ein Wiederauftreten angenommen wird (mit entsprechender Dokumentation). vom behandelnden Onkologen, wenn möglich).

15. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Vorhofflimmern, das nach Einschätzung des Ermittlers ein Risiko für einen zukünftigen Schlaganfall darstellt.
16. Schwere Herzerkrankung (Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, kongestive Herzerkrankung, instabile Angina pectoris in der Vorgeschichte, klinisch signifikante EKG-Abnormalität) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening. Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit werden nicht ausgeschlossen, wenn sie mindestens 6 Monate vor dem Screening stabil sind.
17. Klinisch signifikante Vitalfunktionen, Labor- oder EKG-Anomalien (z. B. abnormal verlängerte oder verkürzte Herzfrequenz, klinisch signifikante Arrhythmien, korrigiertes QT-Intervall [QTcF] > 450 ms) nach Einschätzung des Prüfarztes. EKG-Anomalien sollten vom Prüfarzt auf der Grundlage der vom zentralen EKG-Kernlabor (Medpace Cardiovascular Core Laboratory [MCCL]) bereitgestellten zentralen Ableseergebnisse bestätigt werden.
18. Die Probanden dürfen keine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate von <30 ml/min/1,73 aufweisen m2, bei der Vorführung.
19. Beeinträchtigte Leberfunktion, angezeigt durch Transaminasen > das 2-fache der Obergrenze des Normalwerts oder Anomalien in synthetischen Funktionstests, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant beurteilt wurden.
20. Hinweise auf schlecht eingestellten Diabetes (glykosyliertes Hämoglobin >8,0 %).
21. Vorhandensein einer oberflächlichen Siderose des Zentralnervensystems oder > 4 zerebrale Mikroblutungen oder Anzeichen einer früheren zerebralen Makroblutung, wie durch T2*-gewichtetes Gradienten-Erinnerungs-Echo (GRE) MRT beurteilt.
22. Vorhandensein einer signifikanten zerebralen vaskulären Pathologie, wie durch MRT beurteilt.
23. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 4 Wochen vor dem Screening, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
24. Kognitive Dysfunktion, die auf frühere oder aktuelle Medikamente (z. B. Chemotherapie, Steroide) zurückzuführen sein kann.
25. Behandlung mit einer biologischen Therapie innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 3 Monaten vor dem Screening, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, oder jeder Patient, der an einer Alzheimer Aβ- oder Tau-Impfstudie teilgenommen hat, es sei denn, es wurde bekannt, dass er nur Placebo erhalten hat.
26. Behandlung mit anticholinergen Antidepressiva, typischen Antipsychotika oder Barbituraten.

27. Chronischer Gebrauch von Opiaten, Opioiden oder Benzodiazepinen:

    • Eine intermittierende Kurzzeitanwendung ist zulässig, außer innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor einer neurokognitiven Bewertung.

28. Verwendung oder beabsichtigte Verwendung von Medikamenten/Produkten, die Cytochrom P450 (CYP)3A4-Substrate mit engen therapeutischen Indizes sind.
29. Verwendung oder Absicht der Verwendung von Medikamenten/Produkten, von denen bekannt ist, dass sie starke Induktoren/Inhibitoren von CYP3A4 innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis und während des gesamten Zeitraums der Verabreichung des Studienmedikaments sind.
30. Konsum von Grapefruitsaft oder Grapefruit-haltigen Produkten innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis und während des gesamten Zeitraums der Verabreichung des Studienmedikaments.