Účinnost a bezpečnost AD-35 při léčbě subjektů s mírnou až středně těžkou Alzheimerovou chorobou (ROAD)

Kritéria pro zařazení:

1. Subjektům musí být diagnostikována pravděpodobná AD v souladu s kritérii National Institute on Aging and Alzheimer's Association (NIA-AA) (2011).
2. Subjekty musí mít skóre Mini-Mental State Examination (MMSE) ≥15 a ≤26 při screeningu a na začátku.
3. Subjekty musí mít sken mozku magnetickou rezonancí (MRI), který je v souladu s klinickou diagnózou pravděpodobné AD.
4. Subjekty by neměly dostat léčbu AD založenou na Ap nebo tau.
5. Subjekty, které byly dříve léčeny inhibitorem acetylcholinesterázy (AChEI) nebo memantinem, musely být mimo léčbu po dobu alespoň 3 měsíců před výchozím hodnocením. Subjekty, které užívaly AChEI nebo memantin po dobu ≤ 7 dnů, lze zvážit pro zařazení do této studie.

6. Pro subjekty, které v současné době dostávají jiné léky na předpis nebo volně prodejné léky, které by mohly ovlivnit kognitivní funkce (např. neanticholinergní antidepresiva, atypická antipsychotika, nebenzodiazepinová anxiolytika, uspávací léky, centrálně působící anticholinergní antihistaminika, centrálně působící anticholinergní antispastika ):

   • Léčba musí být ve stabilní dávce po dobu ≥ 1 měsíce před randomizací a po celou dobu trvání studie.
   • Léčba podávaná přerušovaně a krátkodobě nesmí být podávána během 5 poločasů před screeningem neurokognitivních vyšetření.
7. Subjekty musí být při screeningu muži nebo ženy ve věku 50 až 85 let (včetně).
8. Ženské subjekty musí být po menopauze alespoň 2 po sobě jdoucí roky nebo chirurgicky sterilní (bilaterální tubární ligace, hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie) po dobu alespoň 6 měsíců před screeningem.
9. Mužští jedinci s partnerkami s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním spolehlivých prostředků antikoncepce (např. minimální kondom + spermicid) během studie a 30 dní po vysazení studovaného léku.
10. Subjekty musí mít spolehlivého pečovatele s kontaktem alespoň 3krát týdně (kombinace osobních návštěv a telefonického kontaktu je přijatelná). Pečovatel musí být schopen dohlížet na soulad subjektu se studovaným lékem a účastnit se klinického hodnocení subjektu, aby poskytl smysluplný vstup do NPI, ADCS-ADL a CIBIC+.
11. Subjekty (nebo jejich zákonní zástupci a jejich pečovatelé) musí být schopni poskytnout informovaný souhlas.
12. Subjekty (a jejich pečovatelé) musí být schopni číst, psát, mluvit a rozumět anglicky, aby bylo zajištěno dodržování kognitivních testů a postupů při studijních návštěvách.
13. Subjekty (a jejich pečovatelé) musí být ochotni a schopni vyhovět požadavkům protokolu.
14. Subjekty musí při screeningu vážit mezi 45 kg a 90 kg (včetně).
15. Subjekty musí být podle názoru zkoušejícího na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí, 12svodového elektrokardiogramu (EKG) v triplikátech a klinických laboratorních hodnot obecně dobrý zdravotní stav.

Kritéria vyloučení:

1. Nedostatek periferního žilního přístupu.
2. Nekorigované poškození zraku nebo sluchu, které by subjektu znemožnilo podstoupit testy, nebo subjekty postrádající schopnost komunikovat.
3. Neschopnost tolerovat postupy MRI nebo kontraindikace k MRI, včetně mimo jiné kardiostimulátorů nekompatibilních s MRI; implantabilní kardioverter defibrilátory; kochleární implantáty; klipy mozkových aneuryzmat; implantované infuzní pumpy; implantované nervové stimulátory; kovové třísky v oku; jiné magnetické, elektronické nebo mechanické implantáty; nebo jakýkoli jiný nález z klinické anamnézy nebo vyšetření, který by podle úsudku zkoušejícího představoval potenciální riziko v kombinaci s MRI.
4. Závažný nebo nestabilní zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího nebo sponzora narušoval schopnost subjektu dokončit hodnocení studie.
5. Anamnéza nebo přítomnost klinicky zjevného vaskulárního onemocnění potenciálně postihujícího mozek (např. mrtvice, klinicky významná karotická nebo vertebrální stenóza nebo plak, aneuryzma aorty, intrakraniální aneuryzma, cerebrální krvácení, arteriovenózní malformace).
6. Závažné, klinicky významné (přetrvávající neurologický deficit nebo strukturální poškození mozku) trauma centrálního nervového systému v anamnéze (např. cerebrální kontuze).
7. Anamnéza nebo přítomnost intrakraniálního tumoru (např. meningiom, gliom).
8. Přítomnost infekcí, které ovlivňují mozkovou funkci, nebo historie infekcí, které vedly k neurologickým následkům (např. syfilis, neuroborelióza, virová nebo bakteriální meningitida/encefalitida, encefalopatie způsobená virem lidské imunodeficience).
9. Anamnéza nebo přítomnost systémových autoimunitních poruch potenciálně způsobujících progresivní neurologické onemocnění (např. roztroušená skleróza, lupus erythematodes, syndrom antifosfolipidových protilátek, Behçetova choroba).

10. Anamnéza nebo přítomnost jiného psychiatrického onemocnění než AD, které může ovlivnit poznávací schopnosti nebo bránit dokončení studijních postupů, včetně, ale bez omezení na klinicky významné závažné psychiatrické poruchy podle kritérií Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch-V (DSM-V) (např. velká deprese, schizofrenie, bipolární porucha).

    • Závažná deprese v anamnéze je přijatelná, pokud nebyla během předchozích 5 let hlášena žádná epizoda.

11. Anamnéza nebo přítomnost neurologického onemocnění jiného než AD, které může ovlivnit kognici, včetně, ale bez omezení na uvedené, Parkinsonovy choroby, kortikobazální degenerace, demence s Lewyho tělísky, Creutzfeldt-Jakobovy choroby, progresivní supranukleární obrny, frontotemporální degenerace, Huntingtonovy choroby, hydrocefalu s normálním tlakem, a hypoxii.
12. Anamnéza křečí s výjimkou dětských febrilních křečí.
13. Známá nebo suspektní anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog během předchozích 5 let (kritéria DSM-V).

14. Důkaz o malignitách, akutních infekcích, selhání ledvin, které vyžaduje dialýzu, nebo jiném nestabilním zdravotním onemocnění nesouvisejícím s AD, které by podle názoru zkoušejícího bránilo účasti subjektu.

    • To nezahrnuje žádnou rakovinu (kromě adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže), která není aktivně léčena protirakovinnými léky nebo radioterapií, ani rakoviny, u nichž se předpokládá, že mají nízkou pravděpodobnost recidivy (s podpůrnou dokumentací o tom od ošetřujícího onkologa, pokud je to možné).

15. Anamnéza nebo přítomnost fibrilace síní, která podle úsudku vyšetřovatele představuje riziko pro budoucí cévní mozkovou příhodu.
16. Těžké srdeční onemocnění (infarkt myokardu v anamnéze, městnavé srdeční onemocnění, nestabilní angina pectoris v anamnéze, klinicky významná abnormalita EKG) během 6 měsíců před screeningem. Subjekty s onemocněním periferních tepen nebudou vyloučeny, pokud jsou stabilní po dobu alespoň 6 měsíců před screeningem.
17. Klinicky významné vitální funkce, laboratorní nebo EKG abnormality (např. abnormálně prodloužená nebo zkrácená srdeční frekvence, klinicky významné arytmie, korigovaný QT interval [QTcF] >450 ms) podle úsudku zkoušejícího. Abnormality EKG by měl potvrdit zkoušející na základě výsledků centrálního odečtu poskytnutých základní laboratoří EKG (Medpace Cardiovascular Core Laboratory [MCCL]).
18. Subjekty nesmí mít odhadovanou rychlost glomerulární filtrace <30 ml/min/1,73 m2, při screeningu.
19. Zhoršená funkce jater, jak je indikováno hodnotami transamináz > 2násobek horní hranice normálu, nebo abnormalitami v syntetických funkčních testech, které zkoušející považoval za klinicky významné.
20. Důkazy špatně kontrolovaného diabetu (glykosylovaný hemoglobin > 8,0 %).
21. Přítomnost povrchové siderózy centrálního nervového systému nebo >4 cerebrálních mikrohemoragií nebo známky předchozího cerebrálního makrohemoragie podle T2*-váženého gradientu-recovered-echo (GRE) MRI.
22. Přítomnost významné cerebrální vaskulární patologie hodnocené pomocí MRI.
23. Léčba jakýmkoli hodnoceným činidlem během 5 poločasů nebo 4 týdnů před screeningem, podle toho, co je delší.
24. Kognitivní dysfunkce, která může být způsobena minulou nebo současnou medikací (např. chemoterapie, steroidy).
25. Léčba jakoukoli biologickou terapií během 5 poločasů nebo 3 měsíce před screeningem, podle toho, co je delší, nebo jakýmkoliv subjektem, který byl ve studii vakcinace proti Alzheimerově Ap nebo tau, pokud není známo, že dostával pouze placebo.
26. Léčba anticholinergními antidepresivy, typickými antipsychotiky nebo barbituráty.

27. Chronické užívání opiátů, opioidů nebo benzodiazepinů:

    • Přerušované krátkodobé užívání je povoleno s výjimkou 5 poločasů před jakýmkoli neurokognitivním hodnocením.

28. Použití nebo záměr používat jakékoli léky/produkty, které jsou substráty cytochromu P450 (CYP)3A4 s úzkými terapeutickými indexy.
29. Použití nebo záměr použít jakékoli léky/produkty, o kterých je známo, že jsou silnými induktory/inhibitory CYP3A4 během 7 dnů před první dávkou a během období podávání studovaného léku.
30. Konzumace grapefruitové šťávy nebo produktů obsahujících grapefruity během 7 dnů před první dávkou a po celou dobu podávání studovaného léku.